[發明專利]聚乙二醇與氨基修飾的聚己內酯三嵌段共聚物及其納米粒、溫敏凝膠和應用

有效

• 申請號: 202010153648.8
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111423568B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 董岸杰;郭晉軒;鄧聯東;張建華
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C08G63/685
• 分類號: C08G63/685;C08G63/664;C08G63/78;A61K9/51;A61K9/06;A61K47/34;A61K45/00;B82Y5/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

本發明涉及一種聚乙二醇與氨基修飾的聚己內酯三嵌段共聚物及其納米粒、溫敏凝膠和應用；具體是氨基修飾的聚己內酯(PCN)－聚乙二醇—PCN兩親性三嵌段共聚物(PECN)、PECN自組裝或載藥納米粒及其凍干粉的制備方法、PECN納米粒溫敏凝膠及其在藥物遞送上的應用。PECN自組裝納米粒或其包載疏水性藥物的納米粒，帶有正電荷可促進細胞的胞吞，同時響應細胞內涵體酸性環境促進藥物的胞內釋放；此外，PECN納米粒的水分散液室溫下是可注射的液體，體溫下則形成凝膠。因此，PECN提供了一種很好的原位凝膠藥物遞送平臺。而且，PECN上的氨基，具有高反應活性，為載體的進一步功能修飾提供了可行性，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種聚乙二醇與氨基修飾的聚己內酯三嵌段共聚物及其納米粒、溫敏凝膠和應用，具體是一種可生物降解的氨基修飾的聚己內酯(PCN)－聚乙二醇—PCN兩親性三嵌段共聚物(PCN-PEG-PCN)，PCN-PEG-PCN自組裝納米粒或載藥納米粒及其凍干粉制備方法，PECN溫敏凝膠及其在藥物遞送上的應用。

背景技術

具有溶液-凝膠轉變性質的溫敏性聚合物水凝膠，室溫下是可流動的水狀液，體溫下在注射部位原位形成凝膠(不需化學反應和有機溶劑)，能把多種治療劑(藥物、蛋白質、細胞、納米粒等)遞送到病灶部位并長效控制藥物釋放，是局部藥物治療的很好方法。如用于腫瘤的局部治療，適宜難以手術切除的腫瘤以及術后切除部位的輔助藥物治療等應用。可注射聚合物溫敏凝膠包括殼聚糖、透明質酸、蛋白質、多肽等水溶性聚合物及兩親性聚合物。可注射聚合物PLGA-PEG-PLGA作為溫敏凝膠材料已得到美國FDA的批準，用混合紫杉醇的可注射凝膠劑型(OncoGel)用于無法手術切除的食道癌的瘤內注射給藥。I、IIa期臨床試驗表明：OncoGel瘤內注射后，進入血液中的藥物極少，而腫瘤內長期保持較高藥物水平，明顯改善食道癌患者的癥狀，且具有患者可耐受性和極佳的安全性。IIb臨床試驗中，OncoGel聯合5-氟尿嘧啶，順鉑及放射方法來局部治療食道癌，結果證實局部化療可以改善病人癥狀，但因沒有產生預期的臨床治療效果而終止試驗。雖然原因還沒有明確，但凝膠中藥物負載量以及腫瘤滲透性和腫瘤耐藥性可能是影響因素：疏水性紫杉醇粉末混合到水性聚合物凝膠中，分散穩定性和藥物負載量受限，而該劑型中的藥物雖然隨凝膠進入了腫瘤內，藥物以游離的分子狀態從凝膠中釋放出來，仍面臨著腫瘤滲透性阻礙和腫瘤細胞耐藥性的障礙。

近年來，一些研究者嘗試將載藥納米粒混合到溫敏聚合物凝膠中進行腫瘤內局部遞送，通過凝膠中的納米粒擴散進入腫瘤組織和促進細胞黏附胞吞，減少腫瘤外排，還可以通過豐富的腫瘤血管促進腫瘤內分布。但體內研究發現，這種方式遞送的納米粒的劑量很有限：(1)納米粒的加入，對凝膠粘度(可注射性)、溫度、時間、強度有較大影響，導致凝膠對納米粒的負載能力有限(5％)，難以提供足夠量的納米粒和維持長時間釋放；(2)納米粒受限于凝膠網絡中，很難向外擴散，難以達到需要的濃度，導致體內效果不理想。

為解決向腫瘤部位持續輸送納米粒的問題，我們前期開發了納米粒子溫敏凝膠性的環醚改性的聚己內酯與聚乙二醇的三嵌段共聚物(PECT)(2010102002499含環醚側基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和應用)。PECT是PCT-PEG-PCT型嵌段共聚物，其中PCT己內酯(CL)和1,4,8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)的共聚物(PCT)與PEG的嵌段共聚物。實驗證明：PECT載藥納米粒的25-40％水分散液室溫下是可流動的液體，37℃或注射到體內則形成凝膠，凝膠可持續釋放納米粒長達4周以上。特點是：通過把少量親水性的環醚側基引入到聚酯嵌段上，制備的含環醚側基聚酯(PCT)與PEG嵌段共聚物(PECT)實現了納米粒柔性、凝膠形成、形態、溶蝕和藥物釋放行為的可調控性。PECT實現了載藥納米粒凍干粉的可再分散性，制劑可以凍干粉狀態儲存，使用時直接加水分散后即可體內注射，醫生可根據需要進行藥物的配伍，儲存和使用都較方便，且提高了制劑儲存穩定性。