[發明專利]一種骨靶向聚合物、骨靶向聚合物囊泡及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010153554.0
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111333835B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 杜建忠;周雪
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/44;A61K51/06;A61K51/12;A61K31/663;A61K47/59;A61K9/127;A61P35/00;A61P35/04;A61P19/10;A61K103/10
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 吳林松

本發明提供了一種骨靶向的兩親性嵌段聚合物，進而利用該聚合物制備了可用于惡性骨腫瘤診斷及治療的骨靶向聚合物囊泡。該骨靶向聚合物以聚己內酯作為疏水鏈段，以聚谷氨酸作為親水鏈段，后修飾阿侖膦酸作為骨靶向基團，通過自組裝形成骨靶向聚合物囊泡。該骨靶向囊泡外冠上的阿侖膦酸可以螯合核素^99mTc，用于單光子發射計算機斷層掃描與計算機斷層掃描融合骨組織成像(SPCET/CT)，該囊泡的空腔可以包載抗癌藥物阿霉素用于惡性骨腫瘤的靶向治療。該囊泡具有良好的骨顯影效果，可用于診斷惡性骨腫瘤，同時能夠提高阿霉素在惡性骨腫瘤上的聚集濃度，在提高療效的同時降低阿霉素的毒副作用，為惡性骨腫瘤的診療一體化提供了新思路。

技術領域

本發明屬于高分子材料及生物醫學工程領域，涉及可用于惡性骨腫瘤診斷以及治療的骨靶向聚合物囊泡。

背景技術

近些年來，聚合物自組裝已經成為了一個科學研究的熱點，通過自組裝可以獲得結構獨特且具有廣闊應用前景的納米結構，如膠束、囊泡、盤狀結構、蠕蟲狀結構、棒狀結構等。而其中聚合物囊泡因其獨特的結構，在生物應用以及藥物遞送方面相較于其他結構存在著很大的優勢。

由于聚合物鏈段中具有許多可修飾的基團，因此可以適應不同的功能需求，在鏈段上修飾不同功能的基團，賦予聚合物囊泡不同的功能。在聚合物上修飾靶向基團以期實現藥物的靶向遞送就是聚合物囊泡的一個重要應用。囊泡獨特的親水性空腔可以用于包載各種不同類型的親水性治療藥物，而其疏水性的膜層部分也可以搭載疏水性的藥物。一方面靶向聚合物囊泡可以防止這些藥物在生物體內太快的被清除，另一方面可以將這些藥物定向遞送到病灶部位，在提高藥物的治療效率的同時，降低藥物的副作用。

如今隨著人口老齡化的加劇，由此伴隨著發生的各種骨代謝疾病也高頻發生。像骨質疏松癥、骨腫瘤和骨關節炎等疾病在老年群體中的發生率相當高，其中惡性骨腫瘤惡性程度極高，一旦轉移五年存活率極低。但是，目前臨床治療惡性骨腫瘤的方法治療效率很低，給患者身體帶來的副作用也很大。為了提高治療效果，新型骨疾病治療藥物的研究與開發，尤其是提高治療骨代謝疾病藥物療效的研究，成為社會和學術領域的迫切需要。隨著科學研究推進，發現通過給聚合物囊泡修飾骨靶向分子，通過骨靶向囊泡實現藥物的骨靶向遞送是治療骨代謝相關疾病的一種十分具有潛力的辦法。

骨靶向的概念是由Pierce等在1986年提出的，即化合物分子能夠與羥基磷灰石發生特異性結合，從而達到靶向骨組織的目的。Pierce提出了骨靶向概念以后，越來越多的學者投入到了骨靶向藥物的研究，發現許多骨靶向分子，如雙磷酸類、分子雜環類、聚丙二酸酯類、小肽類等，將他們直接與藥物結合或修飾在其他納米載體上以期實現藥物的骨靶向遞送。但是現有的骨靶向載體普遍存在著生物相容性較差，只能實現單一的治療卻沒有辦法對惡性骨腫瘤進行診斷等諸多問題。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，主要目的在于提供一種生物相容性良好，且兼具診斷與治療功能的骨靶向聚合物囊泡及其制備方法，以期通過該方法實現惡性骨腫瘤的診療一體化。

為達到上述目的，本發明的解決方案是：

合成一種骨靶向的兩親性嵌段聚合物，進而利用該聚合物制備了可用于惡性骨腫瘤診斷及治療的骨靶向聚合物囊泡。該骨靶向聚合物以聚己內酯作為疏水鏈段，以聚谷氨酸作為親水鏈段，后修飾阿侖膦酸作為骨靶向基團，通過自組裝形成骨靶向聚合物囊泡。該骨靶向囊泡外冠上的阿侖膦酸可以螯合核素^99mTc，用于單光子發射計算機斷層掃描與計算機斷層掃描融合骨組織成像(SPCET/CT)，該囊泡的空腔可以包載抗癌藥物阿霉素用于惡性骨腫瘤的靶向治療。該骨靶向聚合物囊泡具有良好的骨顯影效果，可用于診斷惡性骨腫瘤，同時能夠提高阿霉素在惡性骨腫瘤上的聚集濃度，在提高療效的同時降低阿霉素的毒副作用，為惡性骨腫瘤的診療一體化提供了新思路。

進一步而言，一種用于惡性骨腫瘤診斷以及治療的骨靶向聚合物囊泡，其包括一種可以自組裝形成骨靶向囊泡的骨靶向聚合物，所述聚合物的結構式為：