[發(fā)明專利]一種2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯的制備方法

在審

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• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111253348A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設計）人: 陳勇;張超;李靜簡;李偉德;宋艷民
• 申請（專利權）人: 天津全和誠科技有限責任公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33
• 代理公司: 天津企興智財知識產權代理有限公司 12226
• 代理人: 王雨杰

本發(fā)明提供了一種2,3,5?三芐氧基?D?核糖酸?1,4?內酯的制備方法，該制備方法中，氧化步驟開創(chuàng)性的使用溴化鈉/TEMPO作為催化劑，次氯酸鈉作為氧化劑，避免后處理步驟中大量高濃度酸性廢水和二甲硫醚的產生，后處理步驟中使用析晶方式純化，避免了硅膠色譜法純化，生產過程操作更加簡單，更具有環(huán)境友好性，減少了體系雜質的產生。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物中間體制備方法的改進，尤其是涉及一種2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯的制備方法。

背景技術

2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯是重要的生物醫(yī)藥中間體，可廣泛應用于各種藥物的合成當中。其分子量小，結構獨特，可以衍生出多種下游產品，其用途之一就是可以作為關鍵中間體合成瑞德西韋，瑞德西韋(Remdesivir)是目前治療新型冠狀病毒的潛在藥品，2020.2.2日中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)正式受理瑞德西韋的臨床試驗申請。

關于2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯，現(xiàn)有技術中的合成路線如下，即以D-核糖1為原料作為起始反應物，經過簡單的上保護、水解、氧化反應，得到最終產品5。

對于其中最后一步氧化反應步驟，CN103052631B報到使用DMSO/Ac₂O作為氧化劑，后處理步驟中需要使用硅膠色譜法純化。

此方法在大規(guī)模生產過程中會導致大量的高濃度酸性廢水和具有不愉快氣味的二甲硫醚產生，在后處理步驟中需要使用大量硅膠和洗脫劑，產生大量廢溶劑和廢硅膠，在放大生產過程中不具有環(huán)境友好性，反應體系中觀察到1％原料的乙酯雜質6和2％產品的開環(huán)雜質7產生。

本發(fā)明即是在上述技術問題的基礎上對于2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯制備過程中的氧化步驟的工藝進行改進。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術存在的問題，提供一種改進型2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯的制備方法，該制備方法中，氧化步驟開創(chuàng)性的使用溴化鈉/TEMPO作為催化劑，次氯酸鈉作為氧化劑，避免后處理步驟中大量高濃度酸性廢水和二甲硫醚的產生，后處理步驟中使用析晶方式純化，避免了硅膠色譜法純化，生產過程操作更加簡單，更具有環(huán)境友好性，減少了體系雜質的產生。

一種2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯的制備方法，包括以溴化鈉和TEMPO為催化劑，由中間體4氧化為目標產物5的氧化步驟。

進一步地，氧化步驟所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或幾種的結合，其中氯仿屬于國家管控溶劑，毒性較高，四氫呋喃對于目標產物的收率會有影響、二氯乙烷毒性偏高，因此，優(yōu)選毒性小、環(huán)境友好的二氯甲烷。

進一步地，氧化步驟所用溶劑與中間體4的體積質量比為(4-6):1。

進一步地，氧化步驟所用氧化劑為次氯酸鹽/TEMPO、Dess-Martin、DMSO/Ac₂O、氯鉻酸吡啶鹽、2-碘酰基苯甲酸中的一種或幾種的結合，Dess-Martin、2-碘酰基苯甲酸氧化劑價格昂貴，DMSO/Ac₂O氧化體系生成二甲硫醚，環(huán)境不友好；氯鉻酸吡啶鹽氧化體系操作復雜，且會產生含鉻廢固，環(huán)境友好性，因此，優(yōu)選為次氯酸鹽，且更有選為次氯酸鈉。

進一步地，氧化步驟中10％次氯酸鈉水溶液與中間體4的質量比為1:(3-4)，次氯酸鈉水溶液的加入溫度為0-10℃，并優(yōu)選0-5℃。

進一步地，氧化步驟中催化劑與中間體4的質量比為20:(0.5-1.5)。