[發明專利]十七元大環脂肽天然化合物的合成方法

在審

• 申請號: 202010151923.2
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111423393A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 葉濤;郭益安;楊明澤;彭文泉
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院;深圳乾延藥物研發科技有限公司
• 主分類號: C07D267/00
• 分類號: C07D267/00
• 代理公司: 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414
• 代理人: 曹柳

本發明屬于有機合成技術領域，尤其涉及一種十七元大環脂肽天然化合物的合成方法，以(R)?3?羥基異丁酸甲酯為原料，依次經過還原縮合反應、鋰化?硼基化反應、遷移反應、鋰鹵交換反應、氧化處理、不對稱布朗丁烯基化反應、與氨基芐氧羰基保護的左旋纈氨酸通過酯化反應、催化氫化反應后與6?庚烯酸進行接肽反應、烯丙基化反應、關環復分解反應以及催化氫化反應，合成得到十七元大環脂肽天然化合物dysoxylactam A，合成產率高，產物藥用價值高。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，尤其涉及一種十七元大環脂肽天然化合物的合成方法。

背景技術

具有逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥活性的十七元大環脂肽類天然產物dysoxylactamA是由岳建民院士課題組(Yue,J.M.,et al.J.Am.Chem.Soc.2019,141,6812.)在2019年從香港樫木(dysoxylum hongkongense)的樹皮中分離得到。從結構上分析，dysoxylactam A是具有6個手性中心的十七元大環縮酯肽,同時側鏈是一個獨特的含有五個連續立體中心的脂肪酸。初步的生物活性研究表明，dysoxylactam A能夠逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥現象。通過體外細胞實驗發現，由阿霉素(adriamycin)、長春新堿(vincristine)和紫杉醇(paclitaxel)等化學藥引發多藥耐藥的腫瘤細胞，經過低濃度的dysoxylactam A處理之后，對這些抗癌藥的響應提升了28.4-1039.7倍，更重要的是，在10μM的濃度下，dysoxylactam A并沒有體現任何細胞毒性。說明dysoxylactam A顯著恢復了P-gp(P-糖蛋白)底物藥物(如阿霉素，長春新堿和紫杉醇)對這些耐藥性癌細胞的敏感性，并且無明顯影響關于這些藥物對親代對應細胞的敏感性。逆轉癌細胞多藥耐藥的抑制劑通常通過兩種方式起效：一種是抑制P-gp的表達以降低其數量，從而降低癌細胞釋放抗癌藥物的可能性；另一種是直接與P-gp結合，以降低其轉運功能。對腫瘤細胞MCF7/ADR的研究發現，dysoxylactam A并未顯著降低P-gp的表達，而是抑制腫瘤細胞中P-gp的轉運功能。

鑒于dysoxylactam A具有優異的逆轉腫瘤細胞多藥耐藥現象的生物活性，它有望成為治療癌癥多藥耐藥的突破口。在完成活性天然產物dysoxylactam A的合成的基礎上，進一步修飾并優化天然產物的結構，探索其構效關系，并探尋它與靶標蛋白P-gp的作用模式，嘗試闡明dysoxylactam A逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用機制。

發明內容

本發明的目的在于提供一種十七元大環脂肽天然化合物的合成方法，旨在解決現有dysoxylactam A只能從香港樫木的樹皮中分離提取，提取效率低，且無法實現在dysoxylactam A的基礎上進一步修飾化合物結構，探索構效關系等技術問題。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種十七元大環脂肽天然化合物的合成方法，其特征在于，包括一下步驟：

獲取(R)-3-羥基異丁酸甲酯，對所述(R)-3-羥基異丁酸甲酯依次進行還原縮合反應、鋰化-硼基化反應、遷移反應、鋰鹵交換反應和氧化處理，得到化合物9；

對所述化合物9進行不對稱布朗丁烯基化反應，得到化合物3；

將所述化合物3與氨基芐氧羰基保護的左旋纈氨酸通過酯化反應，得到化合物12；

對所述化合物12進行催化氫化反應后與6-庚烯酸進行接肽反應，得到化合物14；

對所述化合物14進行烯丙基化反應，得到化合物2；

對所述化合物2進行關環復分解反應，得到化合物15；

對所述化合物15進行催化氫化反應，得到dysoxylactam A；