[發明專利]十七元大環脂肽天然化合物的合成方法

在審

• 申請號: 202010151923.2
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111423393A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 葉濤;郭益安;楊明澤;彭文泉
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院;深圳乾延藥物研發科技有限公司
• 主分類號: C07D267/00
• 分類號: C07D267/00
• 代理公司: 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414
• 代理人: 曹柳

1.一種十七元大環脂肽天然化合物的合成方法，其特征在于，包括一下步驟：

獲取(R)-3-羥基異丁酸甲酯，對所述(R)-3-羥基異丁酸甲酯依次進行還原縮合反應、鋰化-硼基化反應、遷移反應、鋰鹵交換反應和氧化處理，得到化合物9；

對所述化合物9進行不對稱布朗丁烯基化反應，得到化合物3；

將所述化合物3與氨基芐氧羰基保護的左旋纈氨酸通過酯化反應，得到化合物12；

對所述化合物12進行催化氫化反應后與6-庚烯酸進行接肽反應，得到化合物14；

對所述化合物14進行烯丙基化反應，得到化合物2；

對所述化合物2進行關環復分解反應，得到化合物15；

對所述化合物15進行催化氫化反應，得到dysoxylactam A；

其中，所述化合物9為：所述化合物3為：所述化合物12為：所述化合物14為：所述化合物2為：所述化合物15為：其中R選自：H或TMS；所述dysoxylactam A為：

2.如權利要求1所述的十七元大環脂肽天然化合物的合成方法，其特征在于，對所述(R)-3-羥基異丁酸甲酯依次進行還原縮合反應、鋰化-硼基化反應、遷移反應、鋰鹵交換反應和氧化處理的步驟包括：獲取(R)-3-羥基異丁酸甲酯，對所述(R)-3-羥基異丁酸甲酯進行還原縮合反應，得到化合物5，

對所述化合物5進行鋰化-硼基化反應，得到化合物6，

對所述化合物6進行遷移反應，得到化合物7，

對所述化合物7進行鋰鹵交換反應，得到化合物8，

對所述化合物8進行氧化處理，得到化合物9。

3.如權利要求2所述的十七元大環脂肽天然化合物的合成方法，其特征在于，對所述(R)-3-羥基異丁酸甲酯進行還原縮合反應的步驟包括：采用TBS對所述(R)-3-羥基異丁酸甲酯的羥基進行保護后，在溫度為25℃～38℃的條件下，依次添加二異丁基氫化鋁進行還原反應和二異丙基甲胺酰氯進行縮合反應，分離得到化合物5；和/或，

對所述化合物5進行鋰化-硼基化反應的步驟包括：在溫度為-40℃～-80℃的條件下，將仲丁基鋰添加到所述化合物5和四甲基乙二胺的混合溶液中反應5～8小時，添加頻哪醇硼烷反應1～3小時后，升溫至30～50℃反應10～15小時，分離得到化合物6；和/或，

對所述化合物6進行遷移反應的步驟包括：在溫度為-40℃～-80℃的條件下，將仲丁基鋰添加到乙基氨基甲酸酯和(+)-金鷹爪堿的混合溶液中反應3～5小時，添加化合物6反應1～3小時后，升溫至30～50℃反應10～15小時，分離得到化合物7；和/或，

對所述化合物7進行鋰鹵交換反應：在溫度為-40℃～-80℃的條件下，將正丁基鋰添加到所述化合物7與碘氯甲烷的混合溶液后，升溫至25℃～38℃反應10～15小時，分離得到化合物8；和/或，

對所述化合物8進行氧化處理的步驟包括：將碳酸氫鈉、三氯異氰脲酸和四甲基哌啶氮氧化物添加到所述化合物8的溶液中，在溫度為0℃～5℃的條件下反應2～5分鐘，分離得到化合物9；和/或，

對所述化合物9進行不對稱布朗丁烯基化反應的步驟包括：在溫度為-80℃～-30℃的無水無氧環境下，將所述化合物9與叔丁醇鉀、順式2-丁烯、正丁基鋰、(+)-Ipc₂BOMe和三氟化硼乙醚溶解于第一有機溶劑中后反應10～15小時，分離得到化合物3。