[發明專利]一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法

有效

• 申請號: 202010150513.6
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111326218B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 季長鴿;單金文;張增輝
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特征在于采用識別蛋白的口袋表層氨基酸原子，計算蛋白口袋原子和對接后的小分子的相互作用關系所對應的蛋白原子和小分子原子的方法，設計兩種不同描述小分子片段屬性的指紋，其具體計算包括以下步驟：

步驟1：從輸入的蛋白三維結構中找出蛋白表面原子，根據對接后的小分子的三維結構找出蛋白口袋表層氨基酸原子集合A；

步驟2：計算蛋白口袋表層氨基酸原子集合A和對接后的小分子的相互作用，將蛋白和小分子的相互作用屬性原子記錄為集合B；

步驟3：將小分子上所有的氫原子作為連接點，區分出一個連接點和多個連接點；

步驟4：根據不同的使用目的，按一個連接點和多個連接點的情況，分別設計基于數據庫搜索目的和基于相似性計算搜索目的的兩類不同指紋，所述設計兩類不同指紋是根據連接點b和氫原子t，及其一一對應的相互作用關系，并定義蛋白上能夠產生相互作用的原子為pi，小分子上對應的和蛋白產生相互作用的原子為li，其兩類不同指紋的具體計算如下：

1)一個連接點

第一類指紋計算包括：確認pi原子和li原子屬性，即屬于氫鍵受體還是氫鍵給體，計算pi原子和b原子的距離，以及pi與b和t三個原子點所構成的三角形中以b原子為頂點的角度；計算li原子和b原子的距離，以及li與b和t三個原子點所構成的三角形中以b原子為頂點的角度；找出距離b原子最遠的重原子，并標記該距離為LD；

第二類指紋計算包括：將集合B中所有的小分子的原子標記為list，并分別計算list中所有的原子和b原子的距離，以及list中所有原子和list中其他原子的距離，并將距離重新劃分歸類為一個二十二維度的指紋；

2)多個連接點

多個連接點可以兩個連接點為基礎定義指紋，由于兩個連接點的兩類指紋設計有一個共同之處，定義兩個連接點之間的三維空間位置關系，計算兩個連接點重原子b1和b2的歐式距離，以及兩端連接點重原子和氫原子的角度，其分別為t1、b1、b2的角度和t2、b2、b的角度；計算兩個連接點重原子、兩個氫原子的二面角，即t1、b1、b2和t2的二面角；

3)兩類指紋的集中化處理

將所有連接點的距離放大五倍，所有角度縮小20倍進行兩類指紋的集中化處理，所述距離按下述(1)式計算：

所述角度按下述(2)式計算：

angle＝(AB*BC)/(|AB|*|BC|) (2)

其中：AB為連接原子和屬性原子的向量；BC為連接原子和氫原子的向量。

2.根據權利要求1所述基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特征在于所述步驟1中找出蛋白口袋表層氨基酸原子集合A的方法為：利用naccess軟件計算蛋白三維結構中所有蛋白重原子的相對暴露表面積，并定義距離對接后小分子距離之內的重原子為蛋白口袋表層氨基酸原子集合A。

3.根據權利要求1所述基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特征在于所述步驟2中，計算蛋白口袋表層氨基酸原子集合A和對接后的小分子的相互作用，對于集合A中的原子ai，計算原子ai與小分子原子的相互作用關系；所述原子ai為集合A中第i個原子；所述小分子原子為對接后小分子結構中的所有重原子；所述原子ai與小分子原子的相互作用關系主要是氫鍵相互作用，其原子ai為氫鍵給體，小分子原子為氫鍵受體或原子ai為氫鍵受體，小分子原子為氫鍵給體；所述氫鍵相互作用形成的具體定義為：要求兩原子分別為氫鍵供體和氫鍵受體，且兩原子間的距離小于供體重原子、供體氫原子、受體重原子三者之間的夾角大于120度。

4.根據權利要求1所述基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特征在于所述步驟3中的一個連接點是指小分子上所有的氫原子所連接的重原子可以認為是連接點原子，記錄為b原子，同時氫原子可以定義為t原子。

5.根據權利要求1所述基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特征在于所述步驟3中的所述多個連接點是以兩個連接點為基礎的，具體是指一個連接點的兩兩組合，任意兩個不相同的氫原子分別定義為t1，t2，其對應的兩個重原子分別定義為b1，b2。