[發明專利]一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法

有效

• 申請號: 202010150513.6
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111326218B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 季長鴿;單金文;張增輝
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

本發明公開了一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特點是該方法通過識別蛋白的口袋表層氨基酸原子，計算蛋白口袋原子和對接后的小分子的相互作用關系，及其對應的蛋白原子和小分子原子，設計兩種不同描述小分子片段屬性的指紋，一種是分別定義蛋白屬性指紋和小分子屬性指紋一一對應，通過尋找相似蛋白屬性指紋找到相似的小分子屬性指紋，另一種是根據蛋白環境設計描述整個分子的指紋，通過計算兩組指紋的相似性判斷兩個小分子片段的相似性。本發明與現有技術相比具有快速生成兩種指紋，將其應用于實際藥物分子的設計和修改過程中，能夠快速找到多個相似片段，生成多個新分子，有效的幫助藥物化學家快速進行藥物分子設計與修改。

技術領域

本發明涉及計算機輔助藥物設計技術領域，具體地說是一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法。

背景技術

在藥物設計的整個過程中，對于小分子片段修改是主要的工作之一，其準確有效的修改有利于降低藥物開發的成本和減少時間周期。一般情況下，藥物化學研究人員在進行藥物小分子設計和修改的時候，總是要依靠對小分子結構的觀察并結合個人經驗對于小分子的一部分官能團進行修飾或者改變。或依靠已有的計算軟件，如薛定諤或者LeadIT等提供界面的軟件，可以通過手動的方式結合個人經驗進行修改。這兩類方式都要求過于依賴研究人員的經驗，導致效率低下。

現有技術的藥物小分子設計和修改過于依賴研究人員的經驗，導致效率低下，大大影響了藥物化學研究人員更具有目的性的并且更為高效的進行藥物分子設計與修飾。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足而設計的一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，采用識別蛋白的口袋表層氨基酸原子，計算蛋白口袋原子和對接后的小分子的相互作用關系所對應的蛋白原子和小分子原子，設計指紋描述小分子的方法，并定義了兩種不同的指紋，可根據不同的使用場景，一種是分別定義蛋白屬性指紋和小分子屬性指紋一一對應，可以通過尋找相似蛋白屬性指紋找到相似的小分子屬性指紋，另一種是根據蛋白環境設計描述整個分子的指紋，通過計算兩組指紋的相似性判斷兩個小分子片段的相似性，可以快速的生成兩種指紋，將這兩類指紋應用于實際藥物分子的設計和修改過程中，能夠快速找到多個相似片段，生成多個新分子，有效的幫助藥物化學家快速的進行藥物分子設計與修改。

本發明的目的是這樣實現的：一種基于蛋白環境描述小分子片段屬性的指紋設計方法，其特點是采用識別蛋白的口袋表層氨基酸原子，計算蛋白口袋原子和對接后的小分子的相互作用關系所對應的蛋白原子和小分子原子的方法，設計兩種不同描述小分子片段屬性的指紋，其具體計算包括以下步驟：

步驟1：從輸入的蛋白三維結構中找出蛋白表面原子，根據對接后的蛋白和小分子的三維結構，利用naccess軟件計算蛋白三維結構中所有蛋白重原子的相對暴露表面積，并定義距離對接后小分子距離之內的重原子為蛋白口袋表層氨基酸原子集合A。

步驟2：計算蛋白口袋表層氨基酸原子集合A和對接后的小分子的相互作用，對于集合A中的原子ai，計算原子ai與小分子原子的相互作用關系；原子ai與小分子原子的相互作用關系主要是氫鍵相互作用：原子ai為氫鍵給體，小分子原子為氫鍵受體或者原子ai為氫鍵受體，小分子原子為氫鍵給體，所述原子ai為集合A中第i個原子；所述小分子原子為對接后小分子結構中的所有重原子；所述氫鍵相互作用形成的具體定義為：要求兩原子分別為氫鍵供體和氫鍵受體，且兩原子間的距離小于供體重原子、供體氫原子、受體重原子三者之間的夾角大于120度。

步驟3：將小分子上所有的氫原子作為連接點，區分出一個連接點和多個連接點的情況，所述一個連接點是指小分子上所有的氫原子相連接的重原子可以作為連接點，并定義為b原子，其相應的氫原子定義為t原子；所述多個連接點一般是以兩個連接點為基礎，將一個連接點的情況兩兩組合，任意兩個氫原子分別定義為t1、t2，其對應的兩個重原子分別定義為b1和b2。