[發明專利]一種氟替卡松丙酸酯中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010150457.6
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111303229A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 肖奇才;高理錢;周全明;石子寒;汪偉;向夢華;謝劉幸;楊芬;羅川朝
• 申請（專利權）人: 中山大學·深圳
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發明公開了一種氟替卡松丙酸酯中間體的制備方法，包括以下步驟：先制備硅膠負載高碘酸鈉，再利用硅膠負載高碘酸鈉氧化氟米松，得到氟替卡松丙酸酯中間體6α,9α?二氟?11β,17α?二羥基?16α?甲基?3?氧代雄甾?1,4?二烯?17β?羧酸。本發明具有反應原料易得、操作簡單、選擇性好、無副產物、工藝穩定、廉價安全、反應收率高等優點，有利于降低企業生產成本和后續商業化生產及批量化供應。

技術領域

本發明涉及一種氟替卡松丙酸酯中間體的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)的化學名為6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-1,4-二烯-17α-丙酰氧基-雄甾烷-17β-巰基甲酸氟甲酯(化學式I)，是由英國葛蘭素史克(Glaxo Smith Kline)公司開發的一種新型糖皮質激素，具有較強的抗炎和抗過敏作用，于2000年獲得美國FDA批準，用于治療和減輕支氣管哮喘及控制炎癥和病情的進展。

化合物6α,9α-二氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(化學式II)是氟替卡松丙酸酯及其很多衍生物的重要合成中間體，傳統的合成方法是采用高碘酸氧化氟米松(化學式III，化學名為6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羥基-16α-甲基雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮)中的α-羥基酮來制備。

然而，6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羥基-16α-甲基雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮分子中存在多個活潑羥基，高碘酸強的氧化活性也會氧化11-OH而形成副產物，從而影響反應的效率和后續的分離純化操作。

此外，高碘酸自身具有強烈的刺激性和腐蝕性，對人呼吸道粘膜及組織有嚴重破壞作用，吸入可引起咽喉及支氣管發生痙攣、炎癥和水腫，同時可致眼和皮膚灼傷，且易經皮膚吸收，對人體傷害較大，生產成本較高。

因此，開發一種高效專一、綠色環保、經濟有效的氟替卡松丙酸酯中間體6α,9α-二氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸制備方法具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氟替卡松丙酸酯中間體的制備方法。

本發明所采取的技術方案是：

一種氟替卡松丙酸酯中間體的制備方法，包括以下步驟：先制備硅膠負載高碘酸鈉，再利用硅膠負載高碘酸鈉氧化氟米松，得到氟替卡松丙酸酯中間體6α,9α-二氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸。

優選的，一種氟替卡松丙酸酯中間體的制備方法，包括以下步驟：

1)將高碘酸鈉加熱溶解在溶劑中，再加入硅膠，充分混勻，得到硅膠負載高碘酸鈉；

2)將氟米松溶解在溶劑中，得到氟米松溶液；

3)將硅膠負載高碘酸鈉溶解在溶劑中，再加入氟米松溶液，室溫充分反應，得到反應液；

4)將反應液用硅藻土過濾，并用溶劑進行淋洗，再將濾液旋干，得到氟替卡松丙酸酯中間體6α,9α-二氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸。

優選的，所述硅膠、氟米松的質量比為(1～10)：1；所述高碘酸鈉、氟米松的摩爾比為(1～6)：1。

優選的，所述硅膠的粒徑為48～75μm。

優選的，步驟1)所述溶劑為水、四氫呋喃、甲醇、乙腈中的一種。

優選的，步驟1)所述加熱溶解的溫度為80～100℃。