[發(fā)明專(zhuān)利]包括血管緊張肽受體拮抗藥的藥學(xué)組合物以及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010150127.7
• 申請(qǐng)日: 2020-03-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112999349A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡B.R.;吳東昊;金宗姬;趙庠浩;李A(yù).R.;孫世一
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 大元制藥株式會(huì)社
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/00;A61P9/12;A61K31/41;A61K31/4184;A61K31/4178;A61K31/4245;A61K31/513
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本發(fā)明提供一種包括血管緊張肽受體拮抗藥或其藥學(xué)上可接收的鹽、增溶劑及穩(wěn)定劑作為有效成分的一種藥學(xué)組合物以及其制備方法。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2019年12月19日提交的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.10-2019-0171030的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其通過(guò)引用合并于此用于所有目的，如同在此完全闡述一樣。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種包括血管緊張肽受體拮抗藥(angiotensin recepter blocker,ARB)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)組合物以及其制備方法，更具體地，涉及一種提高血管緊張肽受體拮抗藥的穩(wěn)定性和溶解度的藥學(xué)組合物以及制備所述藥學(xué)組合物的方法。

背景技術(shù)

腎素-血管緊張肽系統(tǒng)(renin-angiotensin system；RAS)或腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng) (renin-angiotensin-aldosteron system；RAAS)為調(diào)節(jié)血壓和細(xì)胞外液體積的內(nèi)分泌系統(tǒng)的途徑。在所述途徑中，血管緊張肽收縮血管以提高血壓，且刺激副腎皮層分泌醛甾酮。接著，隨著在腎臟內(nèi)鈉和水的再吸收增加，體液總量和血液也增加。血管緊張肽受體拮抗藥(ARB) 防止血管緊張肽與在血管壁上的其受體結(jié)合以降低血壓，屬于ARB的代表性的藥物包括纈沙坦、替米沙坦等。

然而，這些藥物的問(wèn)題在于，對(duì)水的溶解度低，根據(jù)pH的溶解度變化大導(dǎo)致口服給藥時(shí)個(gè)體間的吸收偏差大，并且，生物可用度(bioavailability,BA)也低。例如，已知纈沙坦口服給藥時(shí)的BA約為25％，而B(niǎo)A由食物減少約40％。對(duì)于目前上市的含有纈沙坦的藥品，已知，其為在口服給藥時(shí)纈沙坦的曲線下面積area under the curve,AUC)的變異系數(shù)到達(dá)約 33至39％的，即具有高變動(dòng)性的高變異性藥物。根據(jù)關(guān)于血管緊張肽受體拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性的現(xiàn)有研究，已知，在將替米沙坦40mg通過(guò)靜脈給予時(shí)的AUC的CV為24％,相反，在將同量的替米沙坦口服給予時(shí)，AUC的CV顯著地增加到47％。因此，到目前有改善血管緊張肽受體拮抗藥的溶解度和口服給予時(shí)生物可用度的各種試圖。

在美國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利公報(bào)US2008/0113936中記載在乙醇，乙酸乙酯等的有機(jī)溶劑中溶解纈沙坦并分散甘露醇等后通過(guò)減壓干燥進(jìn)行固化的方法。在韓國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利公報(bào) KR2010-0083047公開(kāi)使用有機(jī)溶劑以使作為血管緊張肽受體拮抗藥的纈沙坦可溶的同時(shí)添加表面活性劑來(lái)改善在低pH下的洗脫率降低，作為可使用的有機(jī)溶劑提及了乙醇、甲醇、丙酮，及二氯甲烷。然而，在所述專(zhuān)利中使用的有機(jī)溶劑中，二氯甲烷和甲醇被分類(lèi)為ICHguideline Q3C中的Class 2(即由于內(nèi)在的毒性在藥品上限制使用的溶劑，其可允許的一日露出量約為0.1mg)，乙醇已以引起肝毒性、腎毒性，及胃腸障礙著名。并且，已經(jīng)研究諸如自微乳化載藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)、自微乳化(self nano-emulsification,SNE)的技術(shù)作為提高難溶性藥物的吸收率的方法，必須確保包括于基于油包水(W/O)或水包油(O/W)的非平衡系統(tǒng)的納米乳化制劑中的藥物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

一方面提供一種包括提高穩(wěn)定性和溶解度的血管緊張肽受體拮抗藥作為有效成分的藥學(xué)組合物。

另一方面提供所述藥學(xué)組合物的制備方法。

一方面提供包括血管緊張肽受體拮抗藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、增溶劑及穩(wěn)定劑作為有效成分的藥學(xué)組合物。

另一方面提供所述藥學(xué)組合物的制備方法。

本申請(qǐng)的其他目的和益處將根據(jù)權(quán)利要求書(shū)和詳細(xì)說(shuō)明變得更加明確。對(duì)沒(méi)有記載于本說(shuō)明書(shū)中的內(nèi)容，本申請(qǐng)所屬的技術(shù)領(lǐng)域或與其類(lèi)似的技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠充分認(rèn)識(shí)且類(lèi)推的，故省略說(shuō)明。

附圖說(shuō)明