[發(fā)明專(zhuān)利]一種環(huán)孢素聚合物膠束制劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010148480.1
• 申請(qǐng)日: 2020-03-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113425830A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程增江;滿(mǎn)艷哲;程思奇;趙京華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 科貝園（北京）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/13
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/13;A61K9/107;A61K47/34;A61P27/02
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 陳玉平;謝蓉

本發(fā)明提供了一種環(huán)孢素聚合物組合物，其包括環(huán)孢素和兩親性嵌段共聚物，所述兩親性嵌段共聚物包含疏水性鏈段和親水性鏈段，并且所述兩親性嵌段共聚物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)。所述組合物加水溶解即形成環(huán)孢素聚合物膠束溶液，如滴眼液，可用于治療眼科疾病如干眼癥。所述組合物為固體形式，穩(wěn)定性好，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸；加水溶解形成的膠束溶液也具有很好的穩(wěn)定性，可滿(mǎn)足眼部用藥的需求。本發(fā)明還提供了所述組合物的制備方法，將兩親性嵌段聚合物加熱熔融，加入環(huán)孢素，攪拌至澄清透明，冷卻即得。所述制備工藝簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，可規(guī)模化生產(chǎn)，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米藥物領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)孢素聚合物膠束制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

干眼癥又名角結(jié)膜干燥癥，是指由任何原因(包括老齡、配戴隱形眼鏡、某些藥物、眼疾、其他疾病或環(huán)境因素等)造成的淚液質(zhì)、量異常或動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降(淚膜破壞并在角膜上形成干斑)，并伴有眼部不適(眼睛干澀、刺痛、灼痛、砂礫感等)和(或)眼表組織病變特征的多種疾病的總稱(chēng)。干眼癥是目前最為常見(jiàn)的眼表疾病，主要治療方法是使用人工淚液。近年來(lái)，干眼病已經(jīng)成為一種全球性的流行性疾病，患病率(患干眼病風(fēng)險(xiǎn)人群中的患病人數(shù)比)大約為5％-34％，我國(guó)患病率大約為21％-30％，處于較高水平。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)干眼病患者約為7500萬(wàn)人，在美國(guó)有多達(dá)1600萬(wàn)成年人被診斷患有干眼癥。

環(huán)孢素是一種免疫調(diào)節(jié)劑與抗炎藥，能抑制促炎癥細(xì)胞因子的生成與釋放，并提高抗炎癥細(xì)胞因子的釋放水平，臨床上可有效地改善由長(zhǎng)期炎癥所致的干眼癥狀與體征。但環(huán)孢素脂溶性極強(qiáng)，水中溶解度很低，因此常采用親脂性載體提高藥物的穿透力。目前臨床常用的環(huán)孢素處方中采用大量有毒增溶劑增加環(huán)孢素的溶解度。例如，被用作環(huán)孢素溶劑的Cremophor RH40易導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)和腎臟毒性。此外，環(huán)孢素制劑還存在藥物起效慢，使用頻率高，患者耐受性差等缺點(diǎn)。例如，艾爾建公司的用于慢性、中至重度干眼癥的長(zhǎng)期治療的產(chǎn)品Restasis(麗眼達(dá)，0.05％環(huán)孢素)在治療干眼癥時(shí)最長(zhǎng)需使用6個(gè)月以上才能起效，患者甚至一天需要用藥4-5次，且用藥時(shí)灼燒感較強(qiáng)，部分患者難以耐受。因此，開(kāi)發(fā)不含有陽(yáng)離子型表面活性劑的水溶性環(huán)孢素制劑具有重要意義。

聚合物膠束是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型給藥系統(tǒng)。膠束通常由兩親性嵌段共聚物分子鏈定向排列形成，其疏水鏈段通過(guò)和藥物分子之間的弱的相互作用而將藥物包裹于核中，親水鏈向外穩(wěn)定膠束，呈現(xiàn)典型的核-殼結(jié)構(gòu)。聚合物膠束不僅能增加藥物的溶解度，提高治療有效性，而且藥物被包裹其中，可避免降解失活，并減少毒副反應(yīng)。膠束的粒徑通常在10-100nm之間，對(duì)人體組織具有很強(qiáng)的滲透性，因此，給藥后的起效速度較快。但一般高分子聚合物和藥物之間的相容性通常較弱，因此形成的載藥膠束的穩(wěn)定性也較低，表現(xiàn)為制備好的膠束溶液容易在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)藥物析出和沉淀。此外，一般聚合物膠束制劑為凍干粉針，存在制備工藝復(fù)雜，成本高昂，不易推廣等問(wèn)題。因此，選擇適宜的高分子輔料，增強(qiáng)環(huán)孢素和高分子之間的作用力，并通過(guò)合理的制備工藝，得到全新的環(huán)孢素膠束制劑，提高其在水溶液中的溶解度和穩(wěn)定性是開(kāi)發(fā)環(huán)孢素新制劑的重要方向。本發(fā)明公開(kāi)了一種兩親性嵌段高分子聚合物及兩親性嵌段高分子為輔料制得含藥膠束制劑的方法，該高分子和藥物分子之間可形成非常穩(wěn)定的膠束，并且通過(guò)簡(jiǎn)單的混合工藝即可得到藥物制劑，在使用前加水溶解即可形成可用于眼部給藥的含藥膠束。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種環(huán)孢素聚合物組合物，其包括環(huán)孢素和兩親性嵌段共聚物，所述兩親性嵌段共聚物包含疏水性鏈段和親水性鏈段，并且所述兩親性嵌段共聚物具有下式(I)的結(jié)構(gòu)：