[發(fā)明專利]催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的方法

在審

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• 申請日: 2020-03-05
• 公開（公告）號: CN111285837A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設計）人: 王書娟;于復剛;邱化齊;陳釗
• 申請（專利權(quán)）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D317/40
• 分類號: C07D317/40
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領域，具體涉及一種催化合成高純度4?氯甲基?5?甲基?1,3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮的方法。以4,5?二甲基?1,3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮為原料，以固體堿為催化劑，在有機溶劑存在的條件下中加熱回流，以氯氣二氯乙烷溶液為氯代試劑，滴加完畢，回流反應；反應結(jié)束后，水洗、分層、萃取，無水硫酸鎂干燥有機相、過濾，濾液回流重排2?4h，TLC監(jiān)測反應結(jié)束后，反應液經(jīng)減壓蒸餾、分離、氮氣吹掃，得到4?氯甲基?5?甲基?1,3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮粗品；經(jīng)過純化，得到4?氯甲基?5?甲基?1,3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮。本發(fā)明方法具有低成本、反應周期短、易操作、產(chǎn)物純度高、收率高的特點。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領域，具體涉及一種催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的方法。

背景技術(shù)

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，主要用于合成鹽酸倫氨芐西林(Lenampicillin Hydrochloride)和奧美沙坦酯的重要中間體，對其收率的研究具有重要的意義。

現(xiàn)有技術(shù)中，合成4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，一般采用磺酰氯或N-氯代丁二酰亞胺作為氯代試劑。采用磺酰氯作為氯代試劑時，多氯代不易控制，很難與目標產(chǎn)物完全分離，雖然操作簡單，但反應時間長，產(chǎn)物純度低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。采用N-氯代丁二酰亞胺作為氯代試劑時，收率也很低，且生產(chǎn)成本高。

綜上，以上兩種方法都存在工業(yè)應用價值低的缺點。因此，開發(fā)一種低成本、反應周期短、易操作、產(chǎn)物純度高、收率高的氯代方法具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的方法，具有低成本、反應周期短、易操作、產(chǎn)物純度高、收率高的特點。

本發(fā)明所述的催化合成高純度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的方法，包括以下步驟：

1)室溫下，將氯氣通入二氯乙烷中，制備氯氣二氯乙烷溶液；

2)以4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為原料，加入固體堿催化劑，在有機溶劑存在下攪拌并加熱至回流，向體系中滴加氯氣二氯乙烷溶液，滴畢，回流反應30-60min；

3)TLC監(jiān)測反應情況，反應結(jié)束后，反應液經(jīng)冷卻、水洗、分層、萃取、有機相干燥，過濾去除干燥劑，得濾液；

4)濾液在氮氣保護下，回流重排反應，重排反應結(jié)束后，反應液經(jīng)減壓蒸餾、分離、氮氣吹掃，得到4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品；

5)4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品溶于C1～C4醇類溶劑，攪拌析晶，過濾，得4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮產(chǎn)品。

其中：

所述的氯氣二氯乙烷溶液，氯氣的含量為30-50wt％。

所述固體堿催化劑為負載型固體堿、分子篩為載體的固體堿或堿金屬氧化物中的至少一種，用量為4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮質(zhì)量的0.5-2％。

優(yōu)選地，所述的負載型固體堿為KF/Al₂O₃、KNH₂/Al₂O₃、KOH/Al₂O₃、MgO/ZrO₂、K₂O/ZrO₂或Na₂O/ZrO₂中的至少一種。