[發(fā)明專(zhuān)利]一種計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)的敏感性分析算法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010144910.2
• 申請(qǐng)日: 2020-03-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111415703A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹小伍;雷銘軒
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州憶盛醫(yī)療科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G16B15/30
• 分類(lèi)號(hào): G16B15/30;G16B40/00;G16C20/50;G16C20/70;G16C20/90
• 代理公司: 上海聯(lián)科律師事務(wù)所 31350
• 代理人: 趙旭

本發(fā)明公開(kāi)一種計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)的敏感性分析算法，包括基于受體藥物設(shè)計(jì)和基于配體藥物設(shè)計(jì)，所述基于受體藥物設(shè)計(jì)包括分子對(duì)接，是將小分子化合物配體識(shí)別、適配和結(jié)合于生物大分子受體的虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合部位相匹配的小分子化合物，從虛擬庫(kù)中篩選苗頭和先導(dǎo)化合物，受體和藥物分子之間通過(guò)空間匹配和能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過(guò)程；本發(fā)明利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，以計(jì)算機(jī)作為操作界面和輔助手段，利用計(jì)算化學(xué)、分子圖形學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)等技術(shù)，研究藥物和受體的相互作用，發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新的生物活性分子，為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化合成提供便利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)的敏感性分析算法。

背景技術(shù)

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中，快速預(yù)測(cè)先導(dǎo)藥物分子結(jié)構(gòu)的變化和其與靶標(biāo)蛋白親和力之間的關(guān)系對(duì)于先導(dǎo)藥物優(yōu)化非常重要；

目前醫(yī)藥化學(xué)和計(jì)算化學(xué)研究人員在很大程度上只能依靠他們的經(jīng)驗(yàn)來(lái)估計(jì)結(jié)構(gòu)變化會(huì)產(chǎn)生的結(jié)果，這樣的估計(jì)通常很容易出錯(cuò)，因?yàn)樗幬锝Y(jié)構(gòu)的變化會(huì)產(chǎn)生多方面的相互制約的效果，其結(jié)果常常出人意料，難以預(yù)測(cè)，因此，本發(fā)明提出一種計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)的敏感性分析算法以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提出一種計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)的敏感性分析算法，該分析算法通過(guò)基于受體藥物設(shè)計(jì)和基于配體藥物設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)先導(dǎo)藥物分子結(jié)構(gòu)的變化和其與靶標(biāo)蛋白親和力之間的關(guān)系，結(jié)果更加精確，不容易出錯(cuò)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)的敏感性分析算法，包括基于受體藥物設(shè)計(jì)和基于配體藥物設(shè)計(jì)，所述基于受體藥物設(shè)計(jì)包括分子對(duì)接，是將小分子化合物配體識(shí)別、適配和結(jié)合于生物大分子受體的虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合部位相匹配的小分子化合物，從虛擬庫(kù)中篩選苗頭和先導(dǎo)化合物，受體和藥物分子之間通過(guò)空間匹配和能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過(guò)程，分子對(duì)接中藥物與受體分子的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化：ΔG結(jié)合，結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)的對(duì)數(shù)成線性關(guān)系：ΔG結(jié)合＝-2.303RT lgKi，即ΔG結(jié)合＝-5.85lgKi，基于該公式，由分子對(duì)接的能量值預(yù)測(cè)配體與受體間的親和力，結(jié)合自由能的變化與系統(tǒng)的焓和熵的關(guān)系為：ΔG結(jié)合＝ΔH結(jié)合-TΔS結(jié)合，在對(duì)接的過(guò)程中，通常忽略熵效應(yīng)的變化，而焓變通常只考慮配體與受體結(jié)合部位的相互作用能：ΔE相互作用，ΔE相互作用包括氫鍵作用：ΔEHB，靜電作用：ΔEelec和范德華作用：ΔEvdw，氫鍵和靜電作用表征了配體-受體結(jié)合部位的化學(xué)互補(bǔ)性，而范德華作用表征了相互間形狀互補(bǔ)的疏水相互作用；

所述基于配體藥物設(shè)計(jì)為在不知受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，從研究一系列藥物分子對(duì)同一受體的活性出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)變化與生物活性強(qiáng)弱的關(guān)系，揭示與受體能發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生活性的普遍的結(jié)構(gòu)因素和藥效特征，所述基于配體藥物設(shè)計(jì)包括藥效團(tuán)模型和虛擬篩選，所述虛擬篩選針對(duì)重要疾病特定靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系QSAR模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中，搜尋與靶標(biāo)生物大分子結(jié)合和符合QSAR模型的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選研究。

進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述分子對(duì)接的用途為：研究分子間的結(jié)合模式；預(yù)測(cè)分子間的結(jié)合能力；藥物設(shè)計(jì)：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和改造；蛋白質(zhì)工程。

進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述分子對(duì)接的過(guò)程為：確定靶標(biāo)，找出結(jié)合位點(diǎn)，定出表面；制備并調(diào)整受體位點(diǎn)以及配體的構(gòu)象；生成配體能量較低的多構(gòu)象；計(jì)算對(duì)接時(shí)所有構(gòu)象-受體相互作用能量；進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬；復(fù)合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象。

進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述分子對(duì)接的分類(lèi)為：剛性對(duì)接，研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化；半柔性對(duì)接，適合于闡述配體-受體結(jié)合模式，以及針對(duì)小容量數(shù)據(jù)庫(kù)的虛擬篩選；柔性對(duì)接，適合于揭示配體-受體間的動(dòng)態(tài)結(jié)合過(guò)程以及深入的作用機(jī)制分析。