[發明專利]一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法

在審

• 申請號: 202010144910.2
• 申請日: 2020-03-04
• 公開（公告）號: CN111415703A
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 曹小伍;雷銘軒
• 申請（專利權）人: 杭州憶盛醫療科技有限公司
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16B40/00;G16C20/50;G16C20/70;G16C20/90
• 代理公司: 上海聯科律師事務所 31350
• 代理人: 趙旭

1.一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：包括基于受體藥物設計和基于配體藥物設計，所述基于受體藥物設計包括分子對接，是將小分子化合物配體識別、適配和結合于生物大分子受體的虛擬操作，旨在發現與受體結合部位相匹配的小分子化合物，從虛擬庫中篩選苗頭和先導化合物，受體和藥物分子之間通過空間匹配和能量匹配而相互識別形成分子復合物，并預測復合物結構的操作過程，分子對接中藥物與受體分子的結合強度取決于結合的自由能變化：ΔG結合，結合的自由能變化與藥物-受體復合物的解離常數的對數成線性關系：ΔG結合＝-2.303RT lgKi，即ΔG結合＝-5.85lgKi，基于該公式，由分子對接的能量值預測配體與受體間的親和力，結合自由能的變化與系統的焓和熵的關系為：ΔG結合＝ΔH結合-TΔS結合，在對接的過程中，通常忽略熵效應的變化，而焓變通常只考慮配體與受體結合部位的相互作用能：ΔE相互作用，ΔE相互作用包括氫鍵作用：ΔEHB，靜電作用：ΔEelec和范德華作用：ΔEvdw，氫鍵和靜電作用表征了配體-受體結合部位的化學互補性，而范德華作用表征了相互間形狀互補的疏水相互作用；

所述基于配體藥物設計為在不知受體三維結構的情況下，從研究一系列藥物分子對同一受體的活性出發，分析其結構變化與生物活性強弱的關系，揭示與受體能發生結合并產生活性的普遍的結構因素和藥效特征，所述基于配體藥物設計包括藥效團模型和虛擬篩選，所述虛擬篩選針對重要疾病特定靶標生物大分子的三維結構或定量構效關系QSAR模型，從現有小分子數據庫中，搜尋與靶標生物大分子結合和符合QSAR模型的化合物，進行實驗篩選研究。

2.根據權利要求1所述的一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：所述分子對接的用途為：研究分子間的結合模式；預測分子間的結合能力；藥物設計：先導化合物的發現和改造；蛋白質工程。

3.根據權利要求1所述的一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：所述分子對接的過程為：確定靶標，找出結合位點，定出表面；制備并調整受體位點以及配體的構象；生成配體能量較低的多構象；計算對接時所有構象-受體相互作用能量；進行分子動力學模擬；復合物的全局最優結合構象。

4.根據權利要求1所述的一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：所述分子對接的分類為：剛性對接，研究體系的構象不發生變化；半柔性對接，適合于闡述配體-受體結合模式，以及針對小容量數據庫的虛擬篩選；柔性對接，適合于揭示配體-受體間的動態結合過程以及深入的作用機制分析。

5.根據權利要求1所述的一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：所述藥效團模型為：藥物活性分子中對活性起重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式，這些“藥效特征元素”是配體與受體發生相互作用時的活性部位，它們是具體的原子和原子團，也是抽象的化學功能結構。

6.根據權利要求1所述的一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：所述虛擬篩選中，數據庫的建立流程為：收集化合物，制備成標準分子文件；能量優化，將分子轉為3D格式；構象搜尋，對每一個分子都產生多構象；化學相似性分析；分子過濾，去除不具有成藥性的分子。

7.根據權利要求6所述的一種計算機輔助先導藥物優化設計的敏感性分析算法，其特征在于：所述數據庫包括：ZINC數據庫；Pubchem數據庫；NCI數據庫。