[發明專利]一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法

有效

• 申請號: 202010141493.6
• 申請日: 2020-03-04
• 公開（公告）號: CN111171052B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 刀鵬
• 申請（專利權）人: 深圳尚諾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06;C07D501/12
• 代理公司: 合肥市科融知識產權代理事務所(普通合伙) 34126
• 代理人: 王前程

本發明以7?氨基?3?氯甲基?3?頭孢?4?羧酸二苯甲酯鹽酸鹽為原料，用二碳酸二叔丁酯保護氨基后與N?甲基吡咯烷反應，酸切除4位和7位保護基得到中間體7?氨基?3?(1?甲基四氫吡咯)甲基)?3?頭孢?4?羧酸鹽酸鹽(7?ACP)，再與的氨噻肟酸巰基苯并噻唑活性酯(AE?活性酯)酰化反應得到鹽酸頭孢吡肟。該路線反應處理簡單，污苛刻反應條件，異構體生成少，收率高，純度高，工藝簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于頭孢類原料藥合成領域，具體涉及一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法。

背景技術

鹽酸頭孢吡肟為第四代注射用頭孢菌素類抗生素，由美國布邁-施貴寶公司于1993年開發上市。與常用的第三代頭孢菌素相比，它的抗菌譜更廣，對革蘭陽性菌作用更強，對內酰胺酶更穩定。本文對鹽酸頭孢吡肟的合成工藝進行了研究。鹽酸頭孢吡肟的結構為

前人在對鹽酸頭孢吡肟合成的不同路線的探索中都遇到了接三位側鏈時產生2，3位異構的問題。對于其異構機理已經有所研究：由于N-甲基吡咯烷(NMP)既具有親核性也具有堿性，這就使它既能參與反應得到產物，又能夠利用堿性催化頭孢母核產生2，3位異構。針對這一問題，前人做了很多嘗試。較成功的方法有兩種：

1)Walker等報道的以7-ACA為起始原料，氟利昂為反應溶劑，經雙三甲基硅化物中間體“一鍋法”得到頭孢吡肟關鍵中間體(7-ACP)，收率38％(以7-ACA計)。7-ACP的精制品再與苯并三氮唑活性酯進行7-位酰化反應，得到硫酸頭孢吡肟，該步收率81％；

2)Naito等報道的以ACLH為起始原料，首先利用Schiff堿保護7-位氨基，經碘代活化后，在CCl4中與N-甲基吡咯烷(NMP)生成季銨鹽，再脫去氨基和羧基保護基后得到7-ACP，收率34％(以ACLH計)；7-ACP與苯并三氮唑活性酯進行7-位酰化反應制得硫酸頭孢吡肟，該步收率70％。

為了減少△2異構體雜質的產生，Walker使用了含氟多氯代烴(Freon TF)為反應溶劑，利用的就是含氟多氯代烴對產物的低溶解性，使其能以沉淀形式在反應體系中存在，減小了異構化的機會，從而大幅度降低了△2異構體的生成；而Naito等人在季銨化反應中使用CCl4作為溶劑也是基于該溶劑對產物的溶解度很小這一特點。而這兩種方法的主要缺點就是使用了環境保護嚴格禁止的多鹵代烴類溶劑。

根據專利CN 107201391的方法，它很好的避免了異構體的生成，但是需要分兩步脫除兩個保護基，使得處理麻煩，收率降低。

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸頭孢吡肟的合成方法，利用7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽為原料通過四步反應制得鹽酸頭孢吡肟，該方法工藝簡單，安全環保，反應條件溫和，處理簡便，收率高，所得鹽酸頭孢吡肟純度高，適合工業化生產。本發明所采用的的各種原料經濟易得，所用溶劑多可回收套用，大大降低了三廢產生，生產成本大大降低，利用了優先得到的內鹽易析出的原理減少異構體副產物的產生，提高了收率及產品純度。

該方法以7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽為原料，通過如下反應合成鹽酸頭孢吡肟：

步驟一，控溫25℃，在四氫呋喃中加入三乙胺和7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽攪拌溶解，再滴入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，反應完全后加水和二氯甲烷萃取，得到Boc保護的產物溶液。

步驟二，控溫25℃，在Boc保護的二氯甲烷溶液中加入N-甲基吡咯烷攪拌3小時后旋干溶劑，加入乙醚攪拌析晶。

步驟三，-10-10℃下，步驟二析出的晶體用甲醇和稀鹽酸溶解攪拌，反應完成后繼續加入甲醇，0℃下析晶，過濾得到7-氨基-3-(1-甲基四氫吡咯)甲基)-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽(7- ACP)。