[發明專利]一種基于α-亞甲基-γ-內酯環結構的硫化氫供體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010138850.3
• 申請日: 2020-03-03
• 公開（公告）號: CN111303095B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發明（設計）人: 霍長虹;周齊齊;王于方;師寧寧;付炎
• 申請（專利權）人: 河北醫科大學
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92;C07D519/00;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/365;C12P17/04;C12P17/18
• 代理公司: 石家莊德皓專利代理事務所(普通合伙) 13129
• 代理人: 劉磊娜

本發明涉及一種基于α?亞甲基?γ?內酯環結構的硫化氫供體化合物及其制備方法和應用，其系由α?亞甲基?γ?內酯環結構同硫形成的二聚體結構，該系列化合物能夠持續釋放硫化氫，可以作為硫化氫供體應用，本發明的一些化合物具有明顯的腫瘤抑制活性，為抗腫瘤藥物的開發奠定了基礎。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種基于α-亞甲基-γ-內酯環結構的硫化氫供體及其制備方法和應用。

背景技術

硫化氫(H₂S)是繼一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)后發現的第三種內源性信號轉導分子，在多種生理及病理過程中發揮重要的調控作用。體內H₂S水平的降低會導致高血壓、動脈粥樣硬化、胃腸潰瘍、肝硬化、糖尿病、炎癥、阿爾茲海默癥、癌癥等多種疾病的發生及發展，因此外源性H₂S的供給無疑是解決上述問題的有效途徑。但是由于H₂S的毒理效應濃度與生理和藥理有效濃度接近，而該氣體易揮發的特性又使其可控性不佳，難以精確控制其在體內的有效濃度，這極大限制了H₂S氣體本身作為藥物在基礎研究和臨床試驗中的應用。因此尋找安全、緩釋可控的H₂S供體藥物，不僅具有廣闊的市場應用前景，而且對于更加深入地闡明H₂S的生物效應機制也具有重要意義。

目前，H₂S供體藥物的研究尚處于起步階段，根據來源及設計策略，可以將現有的H₂S供體分為無機硫化物、人工合成H₂S供體、天然有機含硫化合物、H₂S供體-藥物/天然活性產物拼合物及H₂S供體-高分子材料/載體結合物五類。

有研究報道α-亞甲基-γ-內酯環是木香倍半萜類化合物為對腫瘤細胞毒性的必需官能團，藍功財等也合成了一系列α-亞甲基-γ-內酯類化合物，并驗證了其抗癌作用。除此以外，對α-亞甲基-γ-內酯類化合物的抗炎等多種作用也相繼展開，但是目前尚未見有基于α-亞甲基-γ-內酯環結構的硫化氫供體的報告。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種基于α-亞甲基-γ-內酯環結構的硫化氫供體化合物、其藥用鹽或酯、溶劑合物、異構體、多晶型物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其具備較好的H₂S釋放性能。

本發明的又一目的在于提供所述化合物的合成方法。

本發明的再一目的在于提供所述化合物、其藥用鹽或酯、溶劑合物、異構體、多晶型物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥在作為硫化氫供體的應用，尤其在制備抗腫瘤或相關病患方面的藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供所述化合物、其藥用鹽或酯、溶劑合物、異構體、多晶型物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥在作為活性成分的藥物組合物或藥物制劑。

術語定義

在本文中用于本發明描述中的術語僅是為了描述具體實施方案而不作為對本發明的限制。本文所用命名和在本文所述的有機化學、藥物化學、生物學中的實驗室操作是本領域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技術和科學術語與本領域所屬技術領域的一般技術人員通常所理解的具有相同的含義。

如在本發明實施方案和所附權利要求的描述中所用，單數形式的“一”、“一種”、“該”“其””用于是指該冠詞的單數和復數，除非上下文另外明確提及。例如，一種化合物包括一種或多于一種化合物。

如本文所用，“和/或”是指和包括一或多個相關的所列項目的任意和所有可能的組合。

如本文所用，術語“疾病”或“病患”是指身體狀態或一些器官的任意改變，中斷或干擾其功能的實施和/或引起癥狀。