[發(fā)明專利]一種四乙酸甲酯類化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010137785.2
• 申請日: 2020-03-03
• 公開（公告）號: CN113336661B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設計）人: 許健;舒?zhèn)?/a>;曹菁;柴雨柱;王華萍;徐丹;朱春霞
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07C227/08
• 分類號: C07C227/08;C07C229/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種四乙酸甲酯類化合物制備方法，針對現有的毫克級工藝進行改進，通過相轉移催化劑以及特殊的成鹽析出工藝，使得產品的收率，純度均有大幅提高，且更適合工業(yè)化放大生產。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體的涉及一種簡單的、高效的四乙酸甲酯類化合物的 制備方法。

背景技術

(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，化學結構如式I所示，

其為制備右雷佐生(又名右丙亞胺)的關鍵中間體，右雷佐生是螯合劑乙二胺四乙酸的 親脂性衍生物，在臨床上用作化學保護劑，主要用于預防蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性。蒽環(huán) 類藥物引起心臟毒性的機理主要是由于蒽環(huán)類藥物與鐵在形成穩(wěn)定復合物過程中產生了活性 氧，該活性氧對心肌膜發(fā)生脂質過氧化反應，損害心肌膜。右雷佐生作為化療藥物的心臟保 護劑，通過捕獲自由鐵和鐵—蒽環(huán)類復合物中的鐵，減少了對心肌組織產生毒性作用的氧自 由基的生成而降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性。右雷佐生(Dexrazoxane)由美國的Chiron公司開 發(fā)，1992年首先在意大利上市，1995年FDA批準在美國上市。目前，右雷佐生是臨床上唯 一用于減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘發(fā)心臟毒性的保護劑。

目前報道的右雷佐生的制備方法，都是以(S)-1,2-二氨基丙烷或其鹽酸鹽為起始原料， 通過一步或多步反應獲得式I化合物，再通環(huán)化反應制備右雷佐生，例如：WO2008061270、 CN102952088、CN104177301等現有技術中記載的。

但是上述文獻中記載的式I化合物制備方法，僅限于毫克級別的生產規(guī)模，當進行放大生 產的過程中，存在收率急速降低，純度不高等諸多問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種適合于工業(yè)化放大生產，簡單，高效的式I化合物的制備方法。

本發(fā)明提供一種式I化合物的制備方法，具體合成路線如下：

具體的，其包括以下步驟：

(a)將(S)-1,2-二氨基丙烷鹽酸鹽、溴乙酸甲酯、碳酸鉀，加入乙腈中反應，然后加入PTC；

(b)過濾，溶液濃縮，加入酯溶解，控制溫度，加入酸-酯溶液，調節(jié)pH值，析出固體；

(c)過濾，濾餅溶于水，用堿調節(jié)pH值，萃取，干燥，即得式I化合物。

進一步的，其中步驟(a)的反應溫度為50℃～60℃。

進一步的，其中步驟(a)所述的碳酸鉀為無水細粉碳酸鉀。

進一步的，其中步驟(a)所述的PTC選自芐基三乙基氯化銨(TEBA)，四丁基溴化銨，四丁 基氯化銨，或四丁基硫酸氫銨(TBAB)中的一種，其中優(yōu)選四丁基溴化銨。

進一步的，其中PTC催化劑加入的量與(S)-1,2-二氨基丙烷鹽酸鹽的質量百分比為1：10～ 20，優(yōu)選1：10。

進一步的，步驟(a)中PTC的加入時間為反應0～0.5小時后加入，優(yōu)選為0小時。

進一步的，其中步驟(b)所述的酯為乙酸乙酯，酸-酯溶液為氯化氫-乙酸乙酯溶液。

進一步的，其中步驟(b)所述的調節(jié)pH至1～2。

進一步的，其中步驟(b)所述的加入方式為滴加。

進一步的，其中步驟(b)所述酯的加入量為V/m＝20～30ml/g,V是乙酸乙酯體積，m是二氨 基丙烷二鹽酸鹽投料重量。