[發明專利]一種腫瘤聯合治療藥物載體的制備及應用

有效

• 申請號: 202010137565.X
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN111150853B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發明（設計）人: 李雪梅;李俊偉;王媛媛;張書圣
• 申請（專利權）人: 臨沂大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K41/00;A61K31/7105;A61K31/704;A61K31/7084;A61P35/00
• 代理公司: 北京深川專利代理事務所(普通合伙) 16058
• 代理人: 謝雪梅

本發明公開了一種腫瘤聯合治療藥物載體的制備及應用，通過化學合成二氧化硅納米粒子，并將其作為模板與高錳酸鉀反應，獲得二氧化硅表面負載二氧化錳的納米粒子，再以碳酸鈉刻蝕掉二氧化硅，從而獲得特定粒徑的中空介孔二氧化錳納米粒子。隨后在二氧化錳納米粒子表面連接羧基基團，再與Ce6和DOX混合反應，然后與三種5'連有氨基的核苷酸混合反應，從而得到可以發揮多種抗癌效果的靶向肺癌細胞的載藥二氧化錳納米粒子。本發明能有效減輕化療藥物對正常組織的毒性和副作用。腫瘤聯合治療藥物載體在發揮藥物精準靶向作用、基因治療、免疫療法的同時解決納米顆粒的生物相容性問題，并確保它們能被癌細胞正常內吞，克服單一療法局限性的優越性。

技術領域

本發明屬于納米藥物領域，涉及一種腫瘤聯合治療藥物載體的制備及應用，具體涉及一種用于非小型肺癌靶向治療的中空介孔二氧化錳載藥及其制備方法及應用。

背景技術

隨著吸煙人群的增多和環境污染的加劇，肺癌在世界上的發病率和病死率正在逐年升高，目前，肺癌的致死率居于所有惡性腫瘤之首。常見的治療方法有光動力治療、化學藥物治療、基因治療、免疫治療，但是單一的治療方法總存在不足并且已不能滿足目前肺癌發展的需要，因此發展多功能更有效的治療方法迫在眉睫。

二氧化錳可以與腫瘤細胞內的過氧化氫反應生成氧氣從而改善腫瘤的乏氧環境，同時反應產生的錳離子可被腎臟排出可被腎臟排出不會影響機體健康。并且，反應制成的中空介孔二氧化錳納米粒子具有足夠大的中空結構和較充足的比表面積，可用作良好的藥物負載運輸載體。

光動力治療(PDT)，利用光敏劑二氫卟吩e6(Ce6)，在光照下將氧氣轉化成單線態氧(¹O)從而殺死癌癥細胞。由于PDT可治療深層癌癥，并對正常組織細胞沒有損害，因此臨床應用非常廣泛。

Aptamer-S6核酸適體，是由DNA組成的短片段單鏈核苷酸序列，與A549細胞表面受體特異性結合從而實現靶向性。

miR-145是近年來研究的熱點之一，它在人體中廣泛存在且在多種腫瘤細胞中表達下調，因此miR-145上調有可能可以抑制肺癌。并且作為Klf4、Cct4的上游調控關鍵因子，通過調控Klf4、Cct4的表達，調控細胞的增殖、分化和凋亡。

未甲基化的胞嘧啶-鳥嘌呤寡核苷酸(CPG)作為免疫調節性癌癥治療方法已被廣泛研究。CPG觸發toll樣受體9(TLR9)途徑激活APCs，如樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞。

發明內容

本發明所要解決的技術問題為：合成表面有羧基基團的中空介孔二氧化錳納米粒子，從而在中空結構中和表面同時負載抗癌藥物并靶向A549細胞，通過在腫瘤微酸環境下釋放負載藥物從而達到抗癌效果。

本發明的技術方案為：

一種腫瘤聯合治療藥物載體，所述載體為中空腔體，該載體最內層為表面介孔且中空結構的二氧化硅納米籠，所述二氧化硅納米籠表面修飾一層二氧化錳納米粒子。

進一步的，所述載體直徑為90-110nm。

進一步的，所述載體表面均勻分布介孔，同時連接羧基基團。

進一步的，所述二氧化錳納米粒子通過碳酸蝕刻的方式包裹在二氧化硅納米籠表面。

一種腫瘤聯合治療藥物載體的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將無水乙醇25ml、超純水0.5ml、氨水1.8ml混合加入圓底燒瓶中，在油浴鍋里加熱至40℃，加入0.75ml原硅酸四乙酯，150rpm下攪拌12h，得二氧化硅；

(2)在100KHZ超聲環境下向二氧化硅中加入47ml濃度為0.02mol/L的高錳酸鉀，并超聲6h，反應結束后，14800rpm離心10min，水洗3次，得二氧化錳包裹的二氧化硅納米粒子；