[發明專利]一種α-硫辛酸雜質A的光化學制備方法

在審

• 申請號: 202010136732.9
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN113354615A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 宋陽;盛明祥;王海;劉春雨;崔春亮;楊梅
• 申請（專利權）人: 亞寶藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D341/00
• 分類號: C07D341/00
• 代理公司: 北京勵誠知識產權代理有限公司 11647
• 代理人: 李志東

本發明的方法涉及一種簡便快捷高效的α?硫辛酸雜質A的制備方法，以α?硫辛酸為起始物料，與相應的有機堿或無機堿轉換為水溶性有機鹽或無機鹽后，反應溶劑中加入單質硫粉后在紫外光源照射下一步生成雜質A的有機鹽或無機鹽，酸化析出游離的雜質A，純化得到固體雜質A，反應方程式如下：

技術領域

本發明涉及化合物雜質的制備方法，具體地，本發明涉及一種α-硫辛酸雜質A的光化學制備方法。

背景技術

α-硫辛酸光降解雜質A(下稱雜質A)是藥典(歐洲藥典EP、美國藥典USP)中明確列入質量標準的雜質分子，其化學結構如下所示：

其中文名為1，2，3-三硫環己烷-4-戊酸、6，8-環三硫辛酸或1，2，3-三噻烷-4-戊酸等，其英文名1，2，3-trithiane-4-pentanoic acid，屬于原料藥及制劑項目中必須要研究的雜質項，因此需要制備高純度的雜質A作為對照品。

經過SciFinder數據庫檢索，關于該化合物相關的合成方法很少見報道，僅有一篇中國專利(CN 107652264 A)報道了該化合物的合成方法。該篇名為“硫辛酸雜質A的制備方法”的中國專利，其合成思路是采用常規化學合成方法，經過兩步反應，由6，8-二氯辛酸乙酯為起始物料，與硫化鈉及過量的單質硫反應，生成α-硫辛酸及雜質A后，再經過正相柱層析并結合重結晶手段而得到目標分子，其合成路線如下：

該報道的方法經我們實驗驗證，其重現性及可操作性較弱，無法按照專利中描述的操作得到目標的分子。尤其是混合物經過正相柱層析及重結晶而得到目標分子這一步，經我們實驗驗證，因為α-硫辛酸與雜質A的極性及溶解性接近，無法通過正相柱分離與重結晶的方式進行有效地純化。

發明內容

我們開發了一種簡便快捷高效的雜質A的制備方法，利用硫辛酸作為起始物料并經光化學手段一步反應制備雜質A，本發明是該方法的首次報道。

本發明的方法為一步合成雜質A的新制備方法，以α-硫辛酸為起始物料，與相應的有機堿或無機堿轉換為水溶性有機鹽或無機鹽后，反應溶劑中加入單質硫粉后在紫外光源照射下一步生成雜質A的有機鹽或無機鹽，酸化析出游離的雜質A，純化得到固體雜質A，反應方程式如下：

本發明的方法可以十克級規模得到高純度(99％以上)的雜質A，使得雜質A的大規模高純度的快速制備變為可能。

在本發明制備方法的一個實施方案中，所述有機堿選自乙二胺、氨丁三醇、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯鹽、甲胺、乙胺、乙醇胺、羥胺、哌啶、吡啶、氨基吡啶、水合肼、尿素、N-甲基嗎啉、N-甲基二乙醇胺、二甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺，優選乙二胺；無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，優選氫氧化鈉。

在本發明制備方法的一個實施方案中，所述水相溶劑選自以下溶劑的一種或多種或其組合：水、水溶性有機溶劑；所述水溶性有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰97胺、N，N-二甲基乙酰胺和四氫呋喃。

在本發明制備方法的一個實施方案中，所述紫外光源可選自汞燈、鈉燈、鎢燈、白熾燈、太陽光等，優選為汞燈。

在本發明制備方法的一個實施方案中，α-硫辛酸的水溶性有機鹽或無機鹽與單質硫粉摩爾比為1∶1-1∶10，優選1∶4-1∶6。

在本發明制備方法的一個實施方案中，所述紫外光源照射時間可以為3-24h，優選為8-10h。

在本發明制備方法的一個實施方案中，所述酸化為調節pH至1-5，優選調節pH至2-3；優選地，采用稀鹽酸或稀硫酸調節。