[發明專利]一種巴洛沙韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010136347.4
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN111205304B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 王坤鵬
• 申請（專利權）人: 南京法恩化學有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14
• 代理公司: 廈門智慧呈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 35222
• 代理人: 楊唯

本發明公開了一種巴洛沙韋中間體(R)?7?(芐氧基)?3,4,12,12a?四氫?1H?[1,4]惡嗪[3,4?c]吡啶并[2,1?f][1,2,4]?三嗪?6,8?二酮的制備方法，屬于藥物領域，可以實現以3?芐氧基?1?Boc氨基?4?羰基?1，4?二氫吡啶?2?羧酸甲酯和手性底物L?絲氨酸酯為原料，經縮合反應、取代反應以及環合脫羧反應三步反應合成巴洛沙韋關鍵中間體(R)?7?(芐氧基)?3,4,12,12a?四氫?1H?[1,4]惡嗪[3,4?c]吡啶并[2,1?f][1,2,4]?三嗪?6,8?二酮，創造性地開發出一種合成巴洛沙韋中間體(R)?7?(芐氧基)?3,4,12,12a?四氫?1H?[1,4]惡嗪[3,4?c]吡啶并[2,1?f][1,2,4]?三嗪?6,8?二酮的合成路線，相比于傳統路線，具有產率高、成本低、不用拆分、手性純度高以及便于工業化等優點。

技術領域

本發明涉及藥物領域，更具體地說，涉及一種巴洛沙韋中間體(R)-7-(芐氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制備方法。

背景技術

巴洛沙韋是由鹽野義制藥發現并發展起來的，它的全新藥物作用機制在于抑制病毒復制關鍵酶——CAP依賴性核酸內切酶。巴洛沙韋是一種口服單劑量抗病毒藥物用于治療無并發癥流感，這與目前所有抗病毒治療不同，在非臨床研究中，巴洛沙韋對大多數流感病毒包括奧司他韋耐藥株以及禽毒株(H7N9，H5N1)顯示良好的抗病毒效果。目前，巴洛沙韋已在日本上市，商品名稱為用于治療成人和兒童A型和B型流感。

目前報道的巴洛沙韋關鍵中間體，即(R)-7-(芐氧基)-3，4，12，12a-四氫-1H-[1，4]惡嗪[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6，8-二酮，其合成方法如下：

(1)在專利公開號為CN108440564A的發明中公開了《被取代的多環氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前藥》，其中公開了巴洛沙韋中間體的合成方法，具體合成路線如圖2，然而，此方法存在步驟較長、合成成本高以及需要拆分等缺點；

(2)同時現有技術中還公開了另一種巴洛沙韋中間體的合成方法，具體合成路線如圖3，然而，該方法存在的問題是消旋體需要拆分，造成另一構型化合物的浪費，增加了成本。

發明內容

1.要解決的技術問題

針對現有技術中存在的問題，本發明的目的在于提供一種巴洛沙韋中間體的制備方法，它可以實現以3-芐氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氫吡啶-2-羧酸甲酯和手性底物L-絲氨酸酯為原料，經縮合反應、取代反應以及環合脫羧反應三步反應合成巴洛沙韋關鍵中間體(R)-7-(芐氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮，創造性地開發出一種合成巴洛沙韋中間體(R)-7-(芐氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的合成路線，相比于傳統路線，具有產率高、成本低、不用拆分、手性純度高以及便于工業化等優點。

2.技術方案

為解決上述問題，本發明采用如下的技術方案。

一種巴洛沙韋中間體的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：在反應瓶中加入3-芐氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氫吡啶-2-羧酸甲酯、L-絲氨酸酯、縮合劑、催化劑A、堿A和溶劑A，控溫反應，反應結束后，過濾，濾液濃縮，降溫析晶過濾，得中間體A。

步驟二：在反應瓶中加入中間體A、溶劑B和堿B，滴加溴乙縮醛二甲醇，升溫反應，反應結束后，將反應得到的溶劑C倒入水中，過濾，水洗，干燥，得中間體B。