[發明專利]一種巴洛沙韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010136347.4
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN111205304B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 王坤鵬
• 申請（專利權）人: 南京法恩化學有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14
• 代理公司: 廈門智慧呈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 35222
• 代理人: 楊唯

1.一種巴洛沙韋中間體(R)-7-(芐氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟一：在反應瓶中加入3-芐氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氫吡啶-2-羧酸甲酯、L-絲氨酸酯、縮合劑、催化劑A、堿A和溶劑A，控溫反應，反應結束后，過濾，濾液濃縮，降溫析晶過濾，得中間體A；

步驟二：在反應瓶中加入中間體A、溶劑B和堿B，滴加溴乙縮醛二甲醇，升溫反應，反應結束后，將反應得到的溶劑C倒入水中，過濾，水洗，干燥，得中間體B；

步驟三：氮氣保護，先在反應瓶中加入中間體B，溶劑D和水，后加入酸，升溫反應2個小時，然后加入催化劑B，升溫回流反應，反應完畢后，過濾，濾液濃縮，然后加入冰水中，過濾，濾餅用EA重結晶，得產品巴洛沙韋中間體(R)-7-(芐氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮。

2.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟一中的堿A包括但不限于三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺和吡啶，所述步驟一中的溶劑A包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氫呋喃。

3.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟一中的L-絲氨酸酯包括但不限于L-絲氨酸甲酯、L-絲氨酸乙酯和L-絲氨酸異丙酯。

4.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟一中控溫反應的溫度范圍為20-60℃。

5.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟一中的縮合劑包括但不限于DCC、EDCI和DIC，所述步驟一中的催化劑A包括但不限于DMAP和HOBT。

6.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟二中的溶劑B包括但不限于DMF、DMSO以及THF，所述步驟二中的堿B包括但不限于甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉和叔丁醇鈉。

7.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟三中的催化劑B包括但不限于Pd/C、Pt/C和雜多酸。

8.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟三中的催化劑B的質量為中間體B的2-5％。

9.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟三中的溶劑D包括但不限于乙腈、四氫呋喃和乙二醇。

10.根據權利要求1所述的一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟三中的酸包括但不限于硫酸、甲磺酸和鹽酸。