[發明專利]一種載多肽藥物的口服納米制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010131850.0
• 申請日: 2020-02-29
• 公開（公告）號: CN111317824B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 姚萍;包曉燕
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/28;A61K9/50;A61K38/28;A61K47/36;A61K47/10;A61P3/10
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

本發明屬于醫藥技術領域，具體為一種載多肽藥物的口服納米制劑及其制備方法。本發明的載多肽藥物的口服納米制劑是以醇溶玉米蛋白為主要載體，以酪蛋白?葡聚糖或者酪蛋白?PEG共價接枝物為穩定劑、保護劑和淋巴轉運促進劑，以膽酸及其衍生物為腸道吸收促進劑，負載多肽藥物的納米粒子體系；該納米粒子體系作為多肽藥物的口服制劑，可以有效地提高多肽藥物的口服治療效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種載多肽藥物的口服納米制劑及其制備方法。

背景技術

多肽類藥物的口服制劑一直是藥物研究領域的一個難點問題【Advanced drugdelivery reviews,2016,106:196-222.】。對于多肽藥物的口服遞送體系，首先需要解決三個問題【Advanced drug delivery reviews,2016,106:256-276.】：一是在消化道從胃液到腸液劇烈的pH變化過程中保護多肽藥物不變性和分解；二是保護多肽藥物不被消化道中大量存在的蛋白酶降解；由于多肽自身的分子量較大并且具有較強的表面親水性，使得多肽藥物很難穿過腸道粘液層和腸壁細胞膜進入血液循環，因此，第三個要解決也是最具有挑戰性的問題是促進多肽藥物在消化道的吸收；此外還需要解決口服遞送體系的生物相容性和安全性問題【Journal of controlled release,2013,166(2):182-194.】，以及制備成本和規模制備的可行性問題【Therapeutic delivery,2015,6(2):149-163.】。由于這些問題的存在，雖然關于多肽藥物的口服制劑已經研究了很多年，但是其應用非常有限。

多肽藥物和負載多肽的納米粒子在腸道的吸收主要是通過跨細胞轉運和細胞旁路轉運這兩種方式【Advanced drug delivery reviews,2016,106:256-276.】。由于細胞旁路轉運需要可逆地打開腸上皮細胞間的緊密連接，因而有可能增加腹瀉和自身免疫性疾病等風險【Medical Electron Microscopy,2003；36:147-56.；Autoimmunity Reviews,2015；14:479-89.】。對于一些需要長期甚至終身治療的疾病，例如糖尿病的治療和控制，藥物制劑的安全性、有效性和順應性均至關重要【Advanced drug delivery reviews,2016,106:196-222.】。因此，跨細胞轉運可能是更安全的藥物吸收方式。納米粒子和藥物被腸上皮細胞吸收和轉運后會進入毛細血管和毛細淋巴管【Journal of pharmacobio-dynamics,1984,7(1):1-6.】。納米粒子和藥物通過毛細血管進入循環系統的效率更高【Science,1957,126(3284):1176-1176.】，但是納米粒子和藥物通過腸毛細淋巴管進入循環系統可以避免肝臟的首過效應，從而增加循環系統中的藥物濃度【Journal of pharmacobio-dynamics,1984,7(1):1-6.】。

膽酸是一種由肝臟產生的兩親性小分子，其常見的衍生物有脫氧膽酸、?；悄懰?、甘氨膽酸等。作為腸道吸收促進劑，膽酸及其衍生物被廣泛地應用于口服遞送多肽的配方中【Advanced drug delivery reviews,2016,106:277-319.】【美國授權專利US7196059】。研究表明，在負載胰島素的脂質體中加入膽酸或膽酸衍生物能增加胰島素的抗酶解能力和增加上皮細胞對脂質體的內吞【European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics,2012,81(2):265-272.】。小腸中的膽酸轉運受體能夠轉運表面帶有膽酸基團的納米粒子，促使納米粒子跨過小腸細胞膜進入循環系統【Drug Delivery 2018,25(1):1224–123】。負載胰島素的納米粒子經膽酸受體轉運入細胞后具有溶酶體逃逸能力，可以避免胰島素在細胞內的降解【Biomaterials,2018,151:13-23.】。