[發(fā)明專利]一種用于治療支氣管胸膜瘺的可注射水凝膠

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010131796.X
• 申請日: 2020-02-29
• 公開（公告）號: CN111317869B
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發(fā)明（設計）人: 曾奕明;蘇伯馬尼·肯達薩米
• 申請（專利權）人: 福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院
• 主分類號: A61L31/14
• 分類號: A61L31/14;A61L31/16;A61L31/04;C07K14/435;C07K1/14
• 代理公司: 泉州華昊知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 35240
• 代理人: 林曉玲

本發(fā)明公開了一種用于治療支氣管胸膜瘺的新型可注射水凝膠，其合成方法包括以下步驟：A、維生素K3?肌肽(VKCP)的合成：分別取甲萘醌和硫代乳酸置于雙頸圓底燒瓶中，然后加入甲醇，在冰浴條件下進行巰基?邁克爾加成反應2小時，并在室溫下過夜，從而得到新的硫代甲萘醌。本發(fā)明能促進細胞增殖，且增殖后的細胞活力達95％以上，無細胞毒性，安全性高，同時VCFP具有強大的抗菌特性，可以通過殺滅瘺口周圍有害細菌，創(chuàng)造相對無菌環(huán)境，加快組織修復，此外，水凝膠所具有的靶向輸送性、機械穩(wěn)定性和持續(xù)釋放性等特點，將有助于生長因子的持續(xù)釋放，促進細胞增殖、分化和組織再生，加強新生組織的機械強度，并延長這種效應持續(xù)時間。

技術領域

本發(fā)明涉及生物材料技術領域，具體為一種用于治療支氣管胸膜瘺的可注射水凝膠。

背景技術

支氣管胸膜瘺是氣管、各級支氣管或者肺泡與胸膜腔之間形成的病理性通道，常由肺或者肺葉切除術后殘端過長、吻合口張力過大、病灶切除不徹底等因素導致，在肺葉切除術后發(fā)病率為0.5％～3％，全肺切除術后發(fā)病率為2％～20％，病死率高達18％-50％，是胸外科手術最嚴重的并發(fā)癥之一，此外，多種呼吸系統(tǒng)疾病可導致BPF的發(fā)生，如結核、霉菌等肺部感染導致肺組織變性、壞死、穿孔，肺癌病人放化療后引起的組織壞死、穿孔，以及成人呼吸窘迫綜合癥、營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、糖尿病及類固醇藥物的應用等，由于瘺口的長期不愈合、支氣管疤痕的收縮以及開放性瘺管的形成可導致肺組織膨脹不全，肺功能受損，并有可能導致膿胸、膿毒血癥等嚴重并發(fā)癥，是臨床工作中亟待解決的難題。

目前，BPF的治療方案包括外科手術、內(nèi)鏡下治療及內(nèi)科保守治療，其中瘺口的閉合是關鍵，外科手術治療作為首選的瘺口閉合手段，主要方法包括殘端的直接關閉、帶血管蒂的軟組織瓣(如心包和胸肌等)覆蓋支氣管殘端、外科胸腔鏡治療及胸廓改形術等，但是對于全身情況差、無法耐受手術的患者，則需選擇其他非手術治療方法，近年來，隨著支氣管鏡介入治療技術的發(fā)展與普及，支氣管鏡下封堵BPF瘺口也開始逐漸應用于臨床，主要包括兩種封堵方式，封堵劑(如生物膠、自體血、OB膠等)和封堵器(如封堵支架、支氣管塞、房間隔封堵器等)，但這些封堵材料或多或少存在著適形性差、價格昂貴、傷口愈合慢等缺點，尚缺乏標準的統(tǒng)一治療方案，因此有關BPF封堵治療的研究中，選擇有效的封堵材料，使其符合所需的形狀、尺寸、生物相容性、組織再生性和機械穩(wěn)定性等要求仍然是生物材料研究中的一個重要挑戰(zhàn)，探索合適的封堵材料對于BPF的內(nèi)鏡下介入治療至關重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療支氣管胸膜瘺的可注射水凝膠，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：一種用于治療支氣管胸膜瘺的可注射水凝膠，其合成方法包括以下步驟：

A、維生素K3-肌肽(VKCP)的合成：分別取甲萘醌和硫代乳酸置于雙頸圓底燒瓶中，然后加入甲醇，在冰浴條件下進行巰基-邁克爾加成反應2小時，并在室溫下過夜，從而得到新的硫代甲萘醌，對該粗品進行重結晶，隨后，在水作為溶劑的情況下，利用EDC/NHS交聯(lián)劑0-10℃過夜，使硫代甲萘醌與左旋肌肽反應，反應結束后，將反應混合物在旋轉蒸發(fā)器中濃縮以去除溶劑，用乙酸乙酯和水進行處理，用正己烷多次洗滌得到粗樣品，最后將該樣品制成凍干劑型，就是維生素K3-肌肽(VKCP)；

B、從家蠶中提取絲素蛋白：將從家蠶中獲得的蠶蛹和絲膠在0.02M純堿中煮沸30min后，用超純水多次漂洗，所得的絲線干燥過夜，隨后，將10g絲線溶解9.3M溴化鋰溶液中60℃過夜，從而得到絲素蛋白溶液，然后用去離子水對絲素蛋白溶液透析2天，所得的溶液4℃環(huán)境下儲存以供下一步使用；

C、蛋殼膜的制備：收集新鮮破碎的蛋殼膜，用純冷水洗凈，將洗凈后的蛋殼膜在70％體積比的醋酸中溶解2天，隨后在90℃，存在10％體積比的醋酸條件下，將該溶液轉移至3-巰基丙酸(3-MPA)水溶液中，反應4小時后，所制備的蛋殼膜溶液貯存?zhèn)溆茫?/p>