[發(fā)明專(zhuān)利]一種治療IL-6相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010129494.9
• 申請(qǐng)日: 2018-11-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111110842B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林鍵;劉帆;岳睿;吳志好;王盛武;李勝峰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 百奧泰生物制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/395
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/395;A61K9/08;A61K47/18;A61K47/26;A61P19/02;A61P29/00;A61P27/02;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京市萬(wàn)慧達(dá)律師事務(wù)所 11111
• 代理人: 謝敏楠;張孟迪

本發(fā)明涉及一種治療IL?6相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑。所述液體制劑含有2～100mg/ml的重組人源化抗人白介素6受體單克隆抗體、5～20mM的組氨酸鹽緩沖液(或者是5～20mM組氨酸鹽與5～20mM醋酸鈉的組合的緩沖液)、0.025?0.075％(體積比)的表面活性劑，以及3?5％(質(zhì)量體積比)的穩(wěn)定劑和注射用水。該抗體制劑可增強(qiáng)重組抗人白介素6受體單克隆抗體的穩(wěn)定性，防止單克隆抗體聚集、降解和酸性異構(gòu)體增多，該制劑可用于穩(wěn)定人源化抗體的結(jié)構(gòu)與功能。

分案申請(qǐng)相關(guān)信息

本案是分案申請(qǐng)。該分案的母案是申請(qǐng)日為2018年11月30日、申請(qǐng)?zhí)?01811453328.3、發(fā)明名稱(chēng)為“一種治療IL-6相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)案。

相關(guān)申請(qǐng)交叉引用

本申請(qǐng)要求2017年11月30日遞交的，申請(qǐng)?zhí)枮?01711239538.8，標(biāo)題為“一種治療IL-6相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑”的發(fā)明專(zhuān)利的優(yōu)先權(quán)，其以全文引用的方式并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療白介素6(IL-6)相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑。

背景技術(shù)

抗白介素6受體人源化抗體是一種可用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物^[1]，其作用機(jī)制是特異性結(jié)合可溶性及膜結(jié)合的IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制sIL-6R和mIL-6R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。

IL-6在RA的發(fā)病過(guò)程中起著中樞性作用^[2]。它能激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新的血管形成，并在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)，進(jìn)一步促進(jìn)血液中的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等遷移進(jìn)入關(guān)節(jié)；能夠激活破骨細(xì)胞導(dǎo)致軟骨和骨損傷；促進(jìn)原始T細(xì)胞向Th17分化，Th17促進(jìn)T細(xì)胞向加重RA炎癥反應(yīng)的Th1類(lèi)型分化，抑制Treg分化。Th17/Treg失衡使免疫系統(tǒng)對(duì)炎癥擴(kuò)大的抑制作用和免疫耐受減弱，是很多自身免疫性疾病和慢性炎癥的重要病理過(guò)程。此外，抗白介素6受體人源化抗體通過(guò)降低IL-6刺激的鐵調(diào)素的生成，而使鐵的利用度升高，從而提高血紅蛋白水平，改善RA伴隨的貧血；通過(guò)抑制IL-6的JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)，使肝細(xì)胞分泌的急性期反應(yīng)蛋白CRP及血清淀粉樣蛋白A水平快速下降，血沉速率下降，全身性炎癥反應(yīng)得到控制。抗白介素6受體人源化抗體能夠特異性阻斷IL-6與IL-6受體的結(jié)合，減少局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子生成，減緩關(guān)節(jié)炎癥引起的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和軟骨、骨關(guān)節(jié)破壞，減輕炎癥引起的乏力、食欲減退和貧血等全身癥狀，對(duì)于傳統(tǒng)抗風(fēng)濕化學(xué)藥物治療無(wú)效的中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有良好的治療效果。

RA分布于世界各地。近年來(lái)多數(shù)研究者認(rèn)為RA的發(fā)病率大約1％左右，女性患者較多，大約為男性患者的3倍。風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在各年齡中均可發(fā)病，成人多見(jiàn)于中年女性，絕經(jīng)期為發(fā)病高峰。美國(guó)統(tǒng)計(jì)35至44年齡組患病率0.9％，以后隨年齡的增加而增高，55至64歲為2.9％，大于65歲達(dá)4.90％^【3】。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)RA患病率約0.24％～0.4％^【4】，隨著人口老齡化增加，RA患病率還將增高。RA是造成我國(guó)勞動(dòng)力喪失和致殘的主要疾病之一。大部分RA患者病情呈進(jìn)展性，破壞性。在出現(xiàn)癥狀兩年內(nèi)，50％--90％的患者有關(guān)節(jié)受損的放射學(xué)的改變，未經(jīng)治療的患者2年致殘率約50％，3年致殘率70％，而且一旦出現(xiàn)骨破壞改變，不可逆轉(zhuǎn)^【5】。積極、正確的治療可使80％以上的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情緩解。

本發(fā)明所開(kāi)發(fā)的抗體制劑，包含活性成分抗白介素6受體人源化抗體，用于治療IL-6引起的相關(guān)疾病。為了提供活性穩(wěn)定的抗體產(chǎn)品，有必要開(kāi)發(fā)有利于抗體穩(wěn)定保存的制劑，使抗體的功能和結(jié)構(gòu)得以長(zhǎng)期保持。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的包含單克隆抗體的液體制劑。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)：