[發明專利]胡椒堿及其衍生物在制備治療自身免疫性疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010126999.X
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111265515A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 黃瑾;盧偉強;劉澤慧;馬磊
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K31/36
• 分類號: A61K31/36;A61K31/4525;A61K31/55;A61K31/4025;A61K31/5377;A61P37/06;A61P17/06;A61P19/02;A61P1/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鄭暄;豆欣欣

本發明涉及一種胡椒堿及其衍生物在制備治療自身免疫性疾病的藥物中的應用，胡椒堿衍生物具有如通式(Ⅰ)所示的結構式：其中，R₁為C₂?C₆烯基；R₂為或者?(CH₂)_nNR₄R₅，n為0、1、2或3，R₄和R₅各自獨立的為氫、C_1?3烷基、取代或未取代的五元環或六元環烷基環系，或者R₄和R₅與所連接的氮原子一起形成取代或未取代的C₄?C₇雜環烷基環系，取代基可以是C₁?C₃烷烴、烯烴、鹵素、氰基、羧基中的一個或多個基團。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體是指一種胡椒堿衍生物及相應的組分物、應用。

背景技術

多發性硬化癥(Multiple Sclerosis，MS)是一種慢性、自身免疫性疾病，通過破壞腦、脊髓以及視神經的神經纖維保護層髓磷脂，影響正常的神經傳遞而導致身體殘疾。由于該病具有極高的復發率和致殘率、呈慢性病程和傾向于年輕人罹患，已成為常見的、重要的神經系統疾病之一。由于該病的發病高峰在30歲左右，因此，嚴重危害青壯年人口的生產力和生活質量，也給國家和政府造成極大負擔，制約社會和經濟發展。

目前臨床上對該病無特效治療方法，缺乏令人滿意的治療藥物。急性期主要給予糖皮質激素，復發-緩解期主要治療藥物包括：常用的一線藥物為β-干擾素和口服特立氟胺，針對一線藥物治療效果不佳的患者，選用二線藥物如米托蒽醌和單克隆抗體那他珠單抗。重度患者還可以考慮自體干細胞移植。西醫的激素療法雖然能夠緩解急性期癥狀，但毒副作用明顯，故不推薦長期使用；免疫調節劑干擾素IFN-β-1a和1b，那他珠單抗和阿侖單抗等不僅費用昂貴，且長期使用針對單一靶點藥物容易出現耐受。且上述藥物均需經靜脈、或注射給藥，不能有效改善多發性硬化癥反復發作和髓鞘脫失的根本問題。因此，積極研制能夠有效控制多發性硬化癥的復發、改善髓鞘脫失的口服藥物具有十分重要的意義。

二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)是嘧啶從頭合成途徑的關鍵限速酶，抑制DHODH會導致細胞中嘧啶核苷酸從頭合成途徑受阻，從而影響免疫細胞和癌細胞的過度增殖。因此，DHODH被認為是自身免疫性疾病和癌癥等的理想治療靶點。

例如，來福米特、特立氟胺以及布喹那能夠有效結合并抑制DHODH活性，來福米特用于治療類風濕性關節炎，特立氟胺用于治療多發性硬化癥，布喹那用于腫瘤的治療。其中，來福米特和特立氟胺在臨床上取得了較好的治療效果。但是現有的這些藥物由于治療窗較窄和毒副作用較大等諸多的毒副作用，限制了此類藥物的臨床應用。比如，布喹那存在較嚴重的骨髓抑制作用，長期服用來福米特伴隨著嚴重的腹瀉、脫發、嘔吐、丙氨酸氨基轉移酶水平升高等副反應，特立氟胺是致畸物，且有肝毒性。因此，發現結構新穎、高效低毒的DHODH抑制劑仍然是針對上述相關疾病治療中所亟待解決的關鍵性問題。

胡椒屬胡椒目，胡椒科、胡椒屬木質攀援藤本，《唐本草》、《本草綱目》中記載，胡椒具有主下氣、溫中、去痰、除臟腑中風冷、暖腸胃、除寒濕反胃、虛脹冷積、陰毒、牙齒浮熱痛等功效，具有較高的藥用價值。胡椒堿(Piperine)屬于桂皮酰胺生物堿類，是胡椒科植物蓽茇、黑胡椒、白胡椒中提取物中的主要有效成分。文獻中報道可以治療癲癇、癌癥、慢性支氣管炎、哮喘、風濕、白癜風、肥胖癥，高脂血癥和腸胃疾病等功效。胡椒堿衍生物包括伊來西胺、次胡椒酰胺等，其中伊來西胺已經在臨床用于治療抗癲癇一線藥物使用。

因此，需要治療由DHODH介導的疾病的組合物、化合物和系統。

發明內容

本發明的目的是為了克服上述現有技術的缺點，提供一種胡椒堿及其衍生物在制備治療自身免疫性疾病的藥物中的應用。