[發(fā)明專利]一種眼用復(fù)合制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010126526.X
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN111202746B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 牟亞男;牟瑩瑩;王良艷
• 申請（專利權(quán)）人: 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/728
• 分類號: A61K31/728;A61K31/7016;A61K31/205;A61K31/198;A61K47/40;A61K47/36;A61P27/02;A61P27/04
• 代理公司: 昆明合眾智信知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 53113
• 代理人: 葉春娜

1.一種用于眼部沖洗的眼用復(fù)合制劑，包含固態(tài)制劑組分A及液態(tài)制劑組分B，其特征在于，所述組分A包括玻璃酸鈉、海藻糖、甜菜堿及丙氨酰谷胺酰胺基質(zhì)，以及環(huán)糊精衍生物載體；所述組分B為緩沖等滲液，包括聚維酮、牛磺酸、甘油、氯化鈉、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑，以及注射用水；

其中，組分A中各組分按重量份比例，分別為：玻璃酸鈉1-5份、海藻糖1-3份、甜菜堿0.5-1份、丙氨酰谷胺酰胺0.5-2份；環(huán)糊精衍生物6-12重量份；

其中，組分B溶液包括：聚維酮4-5g/L、牛磺酸3-5g/L、甘油3-8g/L、氯化鈉4-6g/L、抑菌劑0.01-0.05g/L，以及適量的pH調(diào)節(jié)劑；

其中，所述的載體環(huán)糊精衍生物為硫酸軟骨素交聯(lián)修飾的羧基化β-環(huán)糊精，所述pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸鈉或碳酸氫鈉；其中，所述的硫酸軟骨素交聯(lián)修飾的羧基化β-環(huán)糊精通過如下步驟制備：將羧基化的β-環(huán)糊精和N-羥基琥珀酰亞胺用蒸餾水溶解后，在碳二亞胺交聯(lián)劑EDC存在和冰浴條件下與硫酸軟骨素?cái)嚢璺磻?yīng)一段時間，經(jīng)透析和純化即得。

2.一種權(quán)利要求1所述眼用復(fù)合制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)制備組分A：

稱取玻璃酸鈉、海藻糖加入蒸餾水中攪拌溶脹，充分溶解后加入甜菜堿，不斷攪拌至溶解，然后加入丙氨酰谷胺酰胺繼續(xù)攪拌溶解，補(bǔ)充蒸餾水從而得到基液；將硫酸軟骨素交聯(lián)修飾的羧基化β-環(huán)糊精浸漬入上述基液中，水浴加熱下攪拌混合，然后經(jīng)超聲處理、真空冷凍干燥獲得固態(tài)組分A；

(2)制備組分B：

取適量的牛磺酸、甘油、氯化鈉、抑菌劑依次加入注射用水中，攪拌溶解；在水浴條件下加入聚維酮攪拌至溶解，然后升溫煮沸，冷卻，微孔濾膜過濾；將濾液加入無菌注射用水中，調(diào)節(jié)溶液pH值，密封后經(jīng)蒸汽加熱滅菌，即得溶液形式的組分B；

其中，所述的硫酸軟骨素交聯(lián)修飾的羧基化β-環(huán)糊精通過如下步驟制備得到：S1：將羧基化的β-環(huán)糊精和N-羥基琥珀酰亞胺用蒸餾水溶解后，加入與N-羥基琥珀酰亞胺等摩爾量的碳二亞胺交聯(lián)劑EDC，冰浴條件下攪拌反應(yīng)2-3h；緩慢加入硫酸軟骨素水溶液，冰浴條件下繼續(xù)攪拌1-2h，然后水浴升溫至30-35℃，保溫緩慢攪拌反應(yīng)12-16h；S2：反應(yīng)完畢后濃縮，透析袋透析預(yù)處理，然后經(jīng)硅膠柱純化、低溫真空蒸發(fā)干燥得到硫酸軟骨素修飾的羧基化β-環(huán)糊精；其中，步驟S1中原料摩爾用量比為，環(huán)糊精:N-羥基琥珀酰亞胺:硫酸軟骨素＝1:1-1.5:1.5-2.0；其中，硅膠柱純化的柱溫為30℃，流動相為正己烷:乙酸乙酯＝2:1,流速0.6-0.8ml/min，上樣量20-50mg/ml。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)具體流程如下：

S1：稱取1-5份玻璃酸鈉、1-3份海藻糖加入50-80份蒸餾水中，于60-80℃水浴條件下攪拌溶脹，充分溶解后降至室溫；在攪拌下加入0.5-1份甜菜堿，不斷攪拌至溶解，然后加入0.5-2份丙氨酰谷胺酰胺，繼續(xù)攪拌溶解后，補(bǔ)充蒸餾水至溶液總重為100重量份，從而得到基液；

S2：將6-12重量份硫酸軟骨素交聯(lián)修飾的羧基化β-環(huán)糊精浸漬入上述基液中，水浴加熱至40-55℃，緩慢攪拌30-60min，然后超聲處理3-5min；4℃下靜置4-8h后于-80℃冷凍，經(jīng)真空冷凍干燥獲得固態(tài)組分A。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)具體流程如下：

S1：按重量份計(jì)，取牛磺酸3-5份、甘油3-8份、氯化鈉4-6份、抑菌劑0.01-0.05份，依次加入到80-85℃的100份注射用水中攪拌溶解；在攪拌和水浴保溫條件下加入黏度調(diào)節(jié)劑聚維酮4-5份并繼續(xù)攪拌至溶解，然后升溫至100℃煮沸10-15min，冷卻至室溫后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾；

S2：在室溫和無菌條件下，向?yàn)V液中加入無菌注射用水，定容，然后用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至6.9-7.4，密封后經(jīng)蒸汽加熱二次滅菌、降至室溫，即得溶液形式的組分B；

其中，所述定容使得組分B液中各組分含量比例為：牛磺酸3-5g/L、甘油3-8g/L、氯化鈉4-6g/L、抑菌劑0.01-0.05g/L、聚維酮4-5g/L。