[發明專利]甲基巰基四氮唑的制備工藝

在審

• 申請號: 202010126440.7
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111187231A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 王君偉;石友娟;房正薇;于復剛;崔寶龍
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙真真

本發明涉及一種甲基巰基四氮唑的制備工藝，屬于醫藥中間體合成技術領域。本發明所述的甲基巰基四氮唑的制備工藝，是以疊氮化鈉與異硫氰酸甲酯為原料，在微波的作用下進行環合反應，反應產物直接降溫析出，經過處理后，得到甲基巰基四氮唑粗品。本發明所述的甲基巰基四氮唑的制備工藝，設計科學合理，有效的解決了環保和安全問題，降低了成本，提高了產能，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種甲基巰基四氮唑的制備工藝，屬于醫藥中間體合成技術領域。

背景技術

頭孢菌素是近幾年發展起來的新型抗生素藥物，分別有片劑、針劑、膠囊各種類型，目前其市場占有份額已占抗生素銷售總額的60％以上。甲基巰基四氮唑是頭孢類抗生素第二、三、四代等多種產品的重要中間體。以甲基巰基四氮唑為原料合成的抗生素類產品有頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢氮氟、頭孢維曲、氨噻脲頭孢菌素、頭孢孟多、頭孢羥唑、羥吡頭孢菌素、KIT一108、SM一1652、頭孢匹胺、頭孢哌酮、碘胺唑頭孢菌素、苯吡喃頭孢菌素和萘啶頭孢菌素等，這些藥物在抗菌、殺菌上均有獨特療效。

甲基巰基四氮唑化學名為l-甲基-5-巰基-l，2，3，4-四氮唑，白色晶體，可溶于水、氯仿、醚等。分子結構中-SH官能團與四氮唑雜環相連，由于超共軛效應，硫原子上的孤對電子可以離域到四氮唑雜環上去，使得巰基上氫原子活性增強，因而可與其他基團相互反應，因此被廣泛用作醫藥中間體。

20世紀90年代末開始，我國甲基巰基四氮唑發展速度迅猛。先后有多家企業建立甲基巰基四氮唑工業大生產裝置，合成工藝路線基本為采用異硫氰酸甲酯與疊氮化鈉為原料，在溶劑體系內反應，溶劑蒸干后加入鹽酸酸化得到甲基巰基四氮唑粗品，該粗品加入氨水溶解過濾掉雜質后加入鹽酸酸化，粗成品干燥后用氯仿重結晶得到產品。反應方程式如下：

該路線存在的最大的問題是該工藝在酸化的過程中產生劇毒的疊氮酸，造成極大的環保和安全壓力。最近幾年由于受原材料價格、安全生產及環境保護等因素的影響，國內多數采用該工藝路線生產的廠家相繼停產。

隨著頭孢類抗生索藥品的普及，其在國內的需求量越來越大，國內藥廠如哈醫藥、華北醫藥、齊魯醫藥、山東魯抗等大醫藥生產企業對甲基巰基四氮唑的需求更加旺盛。今年甲基巰基四氮唑甚至出現了供不應求的局面。甲基巰基四氮唑國內市場售價也一路攀升到每噸18萬人民幣以上。據保守估計，目前國內甲基巰基四氮唑市場年缺口量在1000t以上。我國醫藥中間體制造業急需開發低生產成本、生產工藝綠色的甲基巰基四氮唑新工藝。

CN 201010115803.3公開了一種1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑的生產方法，其步驟為:先將異硫氰酸甲酯滴加入疊氮化鈉、高效相轉移催化劑和去離子水的體系中,再于50-100℃下反應1-10h,濃縮、降溫、酸化、結晶,離心得到1-甲基-5巰基-1,2,3,4-四氮唑粗品；再將粗品堿溶、活性炭脫色過濾除雜、酸化、結晶、離心后,加入雙氧水和水,重結晶、離心、干燥即得成品。該方法的反應過程及產品精制過程均在水溶劑環境中進行,不使用有機溶劑,降低了生產成本及環境污染,但是仍然存在著酸化步驟，在酸化的過程中產生劇毒的疊氮酸，仍會造成極大的環保和安全壓力。

綜上，不難看出，開發生產成本低、產品收率高，操作安全簡便的甲基巰基四氮唑合成新工藝具有極其重要的意義，不僅能滿足國內外制藥行業的需求，而且還能創造良好的經濟效益和社會效益。

發明內容

本發明的目的在于提供一種甲基巰基四氮唑的制備工藝，其設計科學合理，有效的解決了環保和安全問題，降低了成本，提高了產能，利于工業化生產。

本發明所述的甲基巰基四氮唑的制備工藝，是以疊氮化鈉與異硫氰酸甲酯為原料，在微波的作用下進行環合反應，反應產物直接降溫析出，經過處理后，得到甲基巰基四氮唑粗品。

優選的，疊氮化鈉與異硫氰酸甲酯的質量比為1:1～1:5。