[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀中間體及苯甲酸阿格列汀的制備方法

有效

• 申請號: 202010126167.8
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN113307777B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 李永科;薛子喬;鄒啟波;李玉青;王曉曼
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553;C07D401/04;C07C63/08;C07C51/41;C07C51/43;A61K31/506;A61P3/10
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本發明提供了一種苯甲酸阿格列汀中間體及苯甲酸阿格列汀工業化的制備方法，采用本方法制備的苯甲酸阿格列汀中間體，收率不低于88%，純度不低于99.5%；采用本方法制備的苯甲酸阿格列汀原料藥，D90不超過220微米，優選不超過200微米。制備得到的藥物組合物，各項指標均符合藥用要求，在放置過程中，質量穩定，能夠保證臨床療效及用藥安全。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種苯甲酸阿格列汀中間體及苯甲酸阿格列汀的制備方法。

背景技術

苯甲酸阿格列汀(AlogliptinBenzoate)，商品名化學名稱為2-[[6-[(3R)-3- 氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈苯甲酸鹽，是由日本武田制藥公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準，2013年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療2型糖尿病，目前在我國也已獲準上市。

苯甲酸阿格列汀結構式

苯甲酸阿格列汀作為一種DPP-4抑制劑能促使胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide- 1，GLP-1)的降解和失活從而維持血糖濃度的穩定。而胰高血糖素樣肽-1是促進肝臟組織、肌肉以及脂肪合成糖原的關鍵。GLP-1在進餐后于腸道分泌，能在抑制食欲以及胃部的排空，不僅可以抑制胰高血糖素的產生，還可以提高胰島素含量，從而降低血糖含量。苯甲酸阿格列汀的作用具有較高的選擇性，血糖高時會發揮降血糖功能，而當體內血糖濃度降到一定程度后，又會停止發揮降糖作用，在很大程度上避免了血糖過低的危險。

關于苯甲酸阿格列汀的合成路線，現有技術公開如下：

合成路線1：中國專利CN104086527公開了另一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3- Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料，進行酰胺化反應，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1- 基)-3-氧代丙酸乙酯，再與1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲進行關環反應，接著通過酸性條件去保護，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀，具體步驟：(1)以(R)- 3-Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料進行酰胺化反應，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1- 基)-3-氧代丙酸乙酯；(2)由步驟(1)得到的(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，與 1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲在堿試劑的催化下進行關環反應；(3)由步驟(2)得到的產物(III) 通過酸性條件去保護，得到阿格列汀(IV)；(4)由步驟(3)得到的阿格列汀(IV)與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀(I)，

具體路線為：

該反應路線使用到(R)-3-Boc-氨基哌啶等對氨基進行保護，對甲苯磺酸脫保護，增加了工作量的同時也在一定程度上降低了終產品的收率，因此不適合工業化生產。

合成路線2：中國專利CN104193726、CN109232532、CN108727280等公開了3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始物料的合成方法，具體步驟為：(1)2-氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯、DMSO/DMF混合溶劑等溶劑中反應，得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈與 (R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、堿加入到乙醇中，攪拌反應，經過純化后與苯甲酸成鹽得到2- ({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈單苯甲酸鹽。

反應路線如下式所示：