[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀中間體及苯甲酸阿格列汀的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010126167.8 | 申請(qǐng)日： | 2020-02-27 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN113307777B | 公開（公告）日： | 2023-01-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李永科;薛子喬;鄒啟波;李玉青;王曉曼 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D239/553 | 分類號(hào)： | C07D239/553;C07D401/04;C07C63/08;C07C51/41;C07C51/43;A61K31/506;A61P3/10 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 052160 河北省*** | 國(guó)省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 苯甲酸 阿格列汀 中間體 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種苯甲酸阿格列汀中間體及苯甲酸阿格列汀工業(yè)化的制備方法，采用本方法制備的苯甲酸阿格列汀中間體，收率不低于88%，純度不低于99.5%；采用本方法制備的苯甲酸阿格列汀原料藥，D90不超過220微米，優(yōu)選不超過200微米。制備得到的藥物組合物，各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥用要求，在放置過程中，質(zhì)量穩(wěn)定，能夠保證臨床療效及用藥安全。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種苯甲酸阿格列汀中間體及苯甲酸阿格列汀的制備方法。
背景技術(shù)
苯甲酸阿格列汀(AlogliptinBenzoate)，商品名化學(xué)名稱為2-[[6-[(3R)-3- 氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈苯甲酸鹽，是由日本武田制藥公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，2010年4月獲得日本厚生勞動(dòng)省的上市批準(zhǔn)，2013年1月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，目前在我國(guó)也已獲準(zhǔn)上市。
苯甲酸阿格列汀結(jié)構(gòu)式
苯甲酸阿格列汀作為一種DPP-4抑制劑能促使胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide- 1，GLP-1)的降解和失活從而維持血糖濃度的穩(wěn)定。而胰高血糖素樣肽-1是促進(jìn)肝臟組織、肌肉以及脂肪合成糖原的關(guān)鍵。GLP-1在進(jìn)餐后于腸道分泌，能在抑制食欲以及胃部的排空，不僅可以抑制胰高血糖素的產(chǎn)生，還可以提高胰島素含量，從而降低血糖含量。苯甲酸阿格列汀的作用具有較高的選擇性，血糖高時(shí)會(huì)發(fā)揮降血糖功能，而當(dāng)體內(nèi)血糖濃度降到一定程度后，又會(huì)停止發(fā)揮降糖作用，在很大程度上避免了血糖過低的危險(xiǎn)。
關(guān)于苯甲酸阿格列汀的合成路線，現(xiàn)有技術(shù)公開如下：
合成路線1：中國(guó)專利CN104086527公開了另一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3- Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1- 基)-3-氧代丙酸乙酯，再與1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，接著通過酸性條件去保護(hù)，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀，具體步驟：(1)以(R)- 3-Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1- 基)-3-氧代丙酸乙酯；(2)由步驟(1)得到的(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，與 1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲在堿試劑的催化下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)；(3)由步驟(2)得到的產(chǎn)物(III) 通過酸性條件去保護(hù)，得到阿格列汀(IV)；(4)由步驟(3)得到的阿格列汀(IV)與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀(I)，
具體路線為：
該反應(yīng)路線使用到(R)-3-Boc-氨基哌啶等對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，對(duì)甲苯磺酸脫保護(hù)，增加了工作量的同時(shí)也在一定程度上降低了終產(chǎn)品的收率，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
合成路線2：中國(guó)專利CN104193726、CN109232532、CN108727280等公開了3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始物料的合成方法，具體步驟為：(1)2-氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯、DMSO/DMF混合溶劑等溶劑中反應(yīng)，得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈與 (R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、堿加入到乙醇中，攪拌反應(yīng)，經(jīng)過純化后與苯甲酸成鹽得到2- ({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈單苯甲酸鹽。
反應(yīng)路線如下式所示：
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