[發明專利]一種手性芳香族環丙胺及其鹽的制備方法及所用中間體

有效

• 申請號: 202010120473.0
• 申請日: 2020-02-26
• 公開（公告）號: CN111233673B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 王伸勇;毛彥利;徐軍;李國候
• 申請（專利權）人: 蘇州元興生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C209/00
• 分類號: C07C209/00;C07C211/40;C07F9/40;C07C67/343;C07C69/753;C07C231/02;C07C233/58
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 張函;王春偉

本發明實施例提供了式Ⅰ所示化合物或其鹽的制備方法，所述制備方法包括：(1)在第一反應溶劑中，在第一強堿的存在下，使式Ⅵ所示化合物與式Ⅶ所示化合物反應，生成式Ⅲ所示化合物；(2)使式Ⅲ所示化合物轉化為式Ⅰ所示化合物或其鹽。本發明實施例提供的手性芳香族環丙胺及其鹽的制備方法，其在制備過程中，無需使用昂貴的手性催化劑；而且所得到的產物手性純度高，無需進行二次拆分；簡化了操作，降低了成本。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別是涉及一種手性芳香族環丙胺及其鹽的制備方法及所用中間體。

背景技術

替卡格雷(Ticagrelor)，又名替格瑞洛，化學名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1,2-環戊二醇，是由英國阿斯利康公司研制開發的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于2011年7月被美國FDA批準上市，上市后被眾多國際治療指南推薦用于ACS(急性冠脈綜合征)患者的治療。2012年11月替卡格雷又獲得了國家食品藥品監督管理局SFDA頒發的進口藥品許可證，獲準在中國正式上市。替卡格雷的化學結構式如下：

在合成替卡格雷的過程中，需要用到下式I所示關鍵中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺或其扁桃酸鹽、酒石酸鹽、鹽酸鹽等；

現有技術中報道了一種式I所示化合物的制備方法；以鄰二氟苯為起始原料，經過付克酰基化反應得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮，然后在手性惡唑硼烷催化下，經硼烷二甲硫醚不對稱還原得到R-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇，再和磷酰基乙酸三乙酯進行wittig-horner反應進行環丙烷關環得到(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸乙酯。(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸乙酯先經過氨化反應，再進行hofmann降解最后得到式I所示化合物。

該路線使用了昂貴的手性惡唑硼烷催化劑，和劇毒易燃的硼烷二甲硫醚，以及易爆炸的鈉氫作為原料；并且第一步付克酰基化產物具有極強的催淚性質，對環境非常不友好；同時手性惡唑烷酮催化效率不高，ee值僅為76％，而制備到最終產物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的ee值僅為81％，需要進行二次拆分。諸多缺點限制了該路線的生產應用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種手性芳香族環丙胺及其鹽的制備方法，以實現在不使用昂貴的手性催化劑的同時，能夠得到高手性純度的手性化合物。同時，本發明還提供了制備手性芳香族環丙胺及其鹽所用中間體。

本發明第一方面提供了式Ⅰ所示化合物或其鹽的制備方法，

所述制備方法包括：

(1)在第一反應溶劑中，在第一強堿的存在下，使式Ⅵ所示化合物與式Ⅶ所示化合物反應，生成式Ⅲ所示化合物；

(2)使式Ⅲ所示化合物轉化為式Ⅰ所示化合物或其鹽；

其中，*表示(R)或(S)構型的手性中心或不對稱碳中心；

R₁、R₂、R₃分別獨立地選自C_1-10烷基；

優選地，R₁、R₂、R₃分別為乙基。

在本發明的一些實施方式中，式Ⅰ所示化合物為(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺(I-1)：