[發明專利]一種手性芳香族環丙胺及其鹽的制備方法及所用中間體

有效

• 申請號: 202010120473.0
• 申請日: 2020-02-26
• 公開（公告）號: CN111233673B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 王伸勇;毛彥利;徐軍;李國候
• 申請（專利權）人: 蘇州元興生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C209/00
• 分類號: C07C209/00;C07C211/40;C07F9/40;C07C67/343;C07C69/753;C07C231/02;C07C233/58
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 張函;王春偉

1.式Ⅰ所示化合物或其鹽的制備方法，

所述制備方法包括：

(1)在第一反應溶劑中，在第一強堿的存在下，使式Ⅵ所示化合物與式Ⅶ所示化合物反應，生成式Ⅲ所示化合物；

(2)使式Ⅲ所示化合物轉化為式Ⅰ所示化合物或其鹽；

其中，*表示(R)或(S)構型的手性中心或不對稱碳中心；

R₁、R₂、R₃分別獨立地選自C_1-10烷基。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述R₁、所述R₂、所述R₃分別為乙基。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述第一強堿選自氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鉀及六甲基二硅基胺基鈉中的至少一種。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其中，所述第一強堿選自叔丁醇鈉。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述第一反應溶劑選自四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其中，所述第一反應溶劑選自甲苯。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中的反應溫度為-10℃-150℃。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其中，所述步驟(1)中的反應溫度為60℃-120℃。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中的反應時間為1-100小時。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其中，所述步驟(1)中的反應時間為2-50小時。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中式VI所示化合物、式Ⅶ所示化合物及第一強堿的摩爾比為1:(0.2-1.5):(0.2-1.5)。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其中，所述步驟(1)中式VI所示化合物、式Ⅶ所示化合物及第一強堿的摩爾比為1:(0.5-1.5):(0.5-1.5)。

13.根據權利要求1所述的制備方法，其中，式VI所示化合物由以下方法制得：

使式V所示化合物與式IV所示化合物反應，生成式VI所示化合物；

其中，R₅選自C_1-10烷基；

X為鹵素。

14.根據權利要求13所述的制備方法，其中，所述R₅為乙基。

15.根據權利要求1-14中任一項所述的制備方法，其中，步驟(2)包括：

(2a)使式Ⅲ所示化合物發生氨化反應，生成式Ⅱ所示化合物；

(2b)使式Ⅱ所示化合物發生降解反應，生成式Ⅰ所示化合物；

16.根據權利要求15所述的制備方法，其中，在步驟(2a)中，在第二反應溶劑中，在第二強堿的存在下，使式Ⅲ所示化合物與甲酰胺反應，生成式Ⅱ所示化合物；

或者使式Ⅲ所示化合物與第二反應溶劑混合，通入氨氣反應，生成式Ⅱ所示化合物。

17.根據權利要求16所述的制備方法，其中，所述第二強堿選自氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀及丁基鋰中的至少一種。