[發明專利]基于紫檀芪和香莢蘭乙酮的偶聯分子DCZ0847類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 202010116358.6
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN111285900B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 施菊妹;李波;陳格格;徐志建;張勇;吳曉松;朱維良
• 申請（專利權）人: 上海市第十人民醫院;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6509
• 分類號: C07F9/6509;C07F9/24;A61K31/683;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明公開了一種抗腫瘤化合物DCZ0847及其制備方法和應用，所述化合物結構式如下所示。本發明還提供了所述化合物的制備方法，該方法具有步驟簡單、得率高的優點。細胞實驗顯示，化合物DCZ0847對多發性骨髓瘤、淋巴瘤、甲狀腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、結腸癌細胞、食管癌和骨肉瘤具有很強的殺傷活性，可通過抑制腫瘤細胞的增殖，達到預防和治療腫瘤的目的。DCZ0847單用或與硼替佐米聯用能夠有效抑制體內多發性骨髓瘤細胞生長。因此，本發明的DCZ0847小分子化合物，副作用相對較少，在抗腫瘤藥物領域具有很好的應用前景。本發明不僅為抗腫瘤提供了新的治療藥物，也為克服腫瘤的耐藥性提供了新途徑。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，是一種新型抗腫瘤化合物DCZ0847及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛生問題之一，極大地危害人類的健康，并成為新世紀人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發達工業國家的嚴重疾病，發展中國家面臨著更大的疾病負擔。惡性腫瘤包括實體瘤(如肺癌、結直腸癌、肝癌、胃癌等)和血液腫瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)，兩者疾病的發生發展和治療方式有著較為顯著的不同，胃癌、膀胱癌、甲狀腺癌、肺癌、結腸癌、骨肉瘤是較為常見的腫瘤類型。

化學藥物作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經有了巨大的發展和進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但抗腫瘤藥存在許多不良反應，比如脫發，嘔吐，快速產生耐藥性等等，這些都導致化學藥物無法達到預期的治療效果。因此，新的抗腫瘤藥物的研究與開發是目前藥學領域的熱點和難點問題之一。發明人前期發表了多項抗腫瘤化合物相關專利，如發明專利CN201810132882.5，公開一種抗腫瘤化合物2-(4-(吡啶-4-亞甲基)苯基)-4,4a,5,5a,6,6a-六氫-4,6-乙橋環丙烯并[f]異吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮，該化合物對多發性骨髓瘤細胞及其他腫瘤細胞(包括人淋巴瘤、肺癌、前列腺癌和結直腸癌)具有殺傷活性。發明專利CN201610094005.4，公開了一種抗腫瘤化合物7-((4-(吡啶-4-亞甲基)苯基)氨基甲酰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-甲酸，該化合物可顯著抑制多發性骨髓瘤和淋巴瘤。這些已經公開的化合物對血液腫瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)具有較強的殺傷活性，然而對于實體瘤(如膀胱癌、肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、骨肉瘤等)殺傷活性不強。

發明內容

本發明的第一個目的是針對現有技術中的不足，提供一種抗腫瘤的化合物及其制備方法和應用。

在本發明的第一方面，提供了一種抗腫瘤化合物(DCZ0847)，其化學結構式為：

在本發明的第二方面，提供了所述化合物DCZ0847的晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。

在本發明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有藥學上可接受的賦形劑或載體，以及所述化合物DCZ0847或所述化合物DCZ0847的晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。

在本發明的第四方面，提供了所述化合物DCZ0847的制備方法，包括以下步驟：

1)三氯氧磷溶于二氯甲烷，加入化合物1和三乙胺的二氯甲烷溶液，攪拌反應完全；2)反應液加入N-甲基哌嗪3和三乙胺的二氯甲烷溶液，攪拌反應完全；3)反應液加入化合物2、N,N-二甲胺基吡啶和三乙胺的二氯甲烷溶液，攪拌反應完全；4)加入水稀釋，萃取，分離，水洗，飽和氯化鈉洗，干燥，蒸干，硅膠柱分離，無色油狀液體，加過量鹽酸乙醚溶解混勻，蒸干，既得目標化合物。

在本發明的第五方面，提供了所述化合物DCZ0847，或所述化合物DCZ0847的晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥的用途。