[發(fā)明專利]紅細(xì)胞膜基水凝膠接觸鏡及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010115836.1
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN111228214A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧俊杰;張常歡;黃錦海;陳中幸;張雙喆
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院（溫州生物材料與工程研究所）
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/42;A61K47/46;A61P27/02;C07K1/30;A61F9/00
• 代理公司: 溫州知遠(yuǎn)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33262
• 代理人: 湯時達(dá);劉超

本發(fā)明公開了紅細(xì)胞膜基水凝膠接觸鏡及其制備方法和應(yīng)用，以含羧基的水溶性高分子為交聯(lián)劑，通過細(xì)胞膜蛋白中的氨基與交聯(lián)劑的羧基之間的酰胺反應(yīng)，在低溫下使用接觸鏡模具制備具有藥物緩釋功能的紅細(xì)胞膜基水凝膠接觸鏡。本發(fā)明所涉及的水凝膠接觸鏡具有內(nèi)部大孔結(jié)構(gòu)（孔徑約為40μm~100μm）和高孔隙率(大于80%)，因此具備高含水量和高透氧性。水凝膠接觸鏡以細(xì)胞膜為主要基質(zhì)，具有低免疫原性和抗炎效果。由于細(xì)胞膜的兩親性磷脂組分，水凝膠接觸鏡可以負(fù)載親水性藥物和疏水性藥物，并實(shí)現(xiàn)可控緩慢釋放，因此在眼部疾病的藥物治療中具有重要的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及紅細(xì)胞膜基水凝膠接觸鏡及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

角膜堿燒傷在臨床上是一種常見的眼外傷疾病,也是臨床上復(fù)雜而難以治愈的眼病之一,還是致盲的重要原因之一；可導(dǎo)致角膜溶解、新生血管形成及潰瘍穿孔等嚴(yán)重病理改變 ,其臨床經(jīng)過和病理變化與其他燒傷相比更嚴(yán)重和復(fù)雜。文獻(xiàn)(Estrella-Mendoza,M.F., et al , Nutrients, 2019. 11(5).)報道，嚴(yán)重的堿燒傷,愈后特別影響患者的視力。如何能促進(jìn)角膜堿燒傷既快又好地治愈,是許多學(xué)者一直研究的課題。

為了解決這一問題，眼部有效的藥物治療成為了研究的熱點(diǎn)。目前臨床最常見的藥物治療是經(jīng)常使用滴眼液治療，但是滴眼液的生物利用度較差(1-5%)。原因主要是角膜前停留時間較短，眼內(nèi)存在生理和解剖障礙，接觸鏡可能是維持眼科藥物釋放的理想醫(yī)療設(shè)備。水凝膠因其內(nèi)部為三維微孔結(jié)構(gòu),不僅具有高含水量，有利于接觸鏡材料的制備，還具有高孔隙率便于藥物持續(xù)遞送等，參見文獻(xiàn)（Maulvi, F.A., et al, ActaBiomater,2019. 86: p. 350-362.），因而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域包括接觸鏡的制備、藥物緩釋等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。

臨床上用于眼部藥物緩釋的藥物分為親水性藥物和疏水性藥物，單一的親水性隱形眼鏡材料或單一的疏水性隱形眼鏡材料只能負(fù)載其中一種藥物，治療效果有限。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和不足，本發(fā)明的目的是提供具有藥物緩釋功能的水凝膠接觸鏡。本發(fā)明還提供具有藥物緩釋功能的水凝膠接觸鏡的制備方法。

本發(fā)明還提供一種基于具有藥物緩釋功能的紅細(xì)胞膜基水凝膠接觸鏡作為眼部治療的藥物載體的應(yīng)用，該藥物載體用于負(fù)載親水性藥物和疏水性藥物，并實(shí)現(xiàn)可控緩慢釋放。

具有藥物緩釋功能的水凝膠接觸鏡，主要組分為紅細(xì)胞膜、交聯(lián)劑、水凝膠、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，其中紅細(xì)胞膜的質(zhì)量百分比超過70%，孔隙率大于80%，水凝膠的內(nèi)部孔徑40 μm~100 μm。

進(jìn)一步地，以含羧基的水溶性高分子為交聯(lián)劑。

進(jìn)一步地，紅細(xì)胞膜包括脂類、蛋白質(zhì)和糖類，蛋白質(zhì)為紅細(xì)胞膜蛋白，細(xì)胞膜蛋白與交聯(lián)劑的質(zhì)量比例為(50~5):1。

進(jìn)一步地，交聯(lián)劑為海藻酸鈉、透明質(zhì)酸或聚賴氨酸。

具有藥物緩釋功能的水凝膠接觸鏡的制備方法，包括以下步驟：以細(xì)胞膜蛋白、交聯(lián)劑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和 N-羥基琥珀酰亞胺為原料，通過酰胺反應(yīng)，在接觸鏡模具為反應(yīng)容器，交聯(lián)劑為含羧基的水溶性高分子，反應(yīng)制備形成接觸鏡形狀的紅細(xì)胞膜基水凝膠接觸鏡。

進(jìn)一步地，細(xì)胞膜蛋白為紅細(xì)胞膜蛋白，其制備方法是：

a1. 將采集的血液在300 g/min的條件下離心20 min，棄上清液；按照下層紅細(xì)胞與磷酸緩沖鹽溶液（1xPBS）體積比為1：10的比例混勻，500 g/min，離心5 min，反復(fù)操作3 次；再按照采集全血與磷酸緩沖鹽溶液比為1：4定容血液，收集處理血液；