[發明專利]一種鐵–銥異核金屬配合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010111354.9
• 申請日: 2020-02-24
• 公開（公告）號: CN111217861A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 劉西成;劉哲;邵明曉;岳遠寧;宋文達
• 申請（專利權）人: 曲阜師范大學
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;A61P35/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 王翠翠

本發明公開了一種鐵–銥異核金屬配合物及其制備方法和應用。其結構式如式（I）所示，R為氫、烷基和芳基。通過測試目標配合物對人類肺泡基底上皮癌細胞（A549）和子宮頸癌細胞（Hela）生長的抑制率實驗，并與二茂鐵聯吡啶衍生物、金屬銥二聚體，基礎金屬銥聯吡啶配合物及順鉑對比，目標配合物均具有良好的抗癌活性，特別是順式構型的配合物，證實了二茂鐵與金屬銥配合物的協同抗癌效果。取代基R由甲基→苯基，配合物的活性提升，證實了提高配體的供電子能力對提升目標配合物抗癌活性的協同作用。目標配合物可以在細胞內的溶酶體內積累，并導致溶酶體損傷，從而導致癌細胞凋亡。

技術領域：

本發明涉及異核金屬配合物，具體為一種鐵–銥異核金屬配合物及其制備方法和應用，屬于化學制藥領域。

背景技術：

二茂鐵在癌癥治療學中是一個活躍的研究領域，體內實驗更是顯示出良好的腫瘤細胞生長抑制率，顯示出其在抗癌領域的良好應用前景。然而，相比較于其它有機金屬抗癌藥物，二茂鐵類衍生物仍表現出活性偏低、靶向性差、副作用大等缺點（New J. Chem. 2011,35, 1973–1985）。研究發現，將二茂鐵衍生化，與其它金屬（包括釕、鈀、鉑等）組合成異核金屬抗癌體系，其性能將得到進一步提升（Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2007, 7, 484–491；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 866–869）。有機金屬銥配合物具有獨特的抗腫瘤機制，包括誘導活性氧的積累和抑制各種蛋白，現已成為鉑類金屬抗癌藥物的有效替代品（Chem. Commun. 2012, 48, 1863–1865；Eur. J. Med. Chem.2017, 138, 72–82）。有機金屬銥配合物良好的結構調控性和抗癌潛力為構建新的腫瘤治療平臺提供了可能（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1174?1185）。溶酶體，酸性細胞組織（pH：4.5~5.5），含有多種水解酶，可以降解幾乎所有的生物大分子。溶酶體的膜滲透作用（LMP）能夠破壞溶酶體的完整性，廣泛的LMP作用甚至能夠導致組織蛋白酶和其他水解酶從溶酶體腔中釋放到胞質，引起多種基質的裂解，從而導致細胞凋亡。由于溶酶體參與細胞死亡的各個方面，其成為選擇性殺傷腫瘤細胞的理想藥理靶點（Chem. Sci. 2015, 6, 5409–5418）。鑒于此，本發明選擇具有良好抗癌潛力的二茂鐵和金屬銥配合物，組合成異核金屬抗癌配合物。在單一化合物的基礎上，通過二茂鐵和銥配合物的協同作用，提升目標配合物的抗癌活性。調控雙鍵的立體構型（順、反異構），篩選具有更高活性的結構單元。通過選擇合適的取代基（R）調控目標藥物的抗癌活性，溶酶體靶向性和誘使溶酶體損傷的特性，使其有望成為新型的溶酶體靶向型異核有機金屬抗癌藥物。

發明內容：

一種二茂鐵聯吡啶類衍生物，二茂鐵與聯吡啶通過雙鍵相連，其結構如式（II）所示：

；

通過反式構型雙鍵相連時，具體結構式如式（L1）所示；通過順式構型雙鍵相連時，具體結構式如式（L2）所示。

一種具有抗癌活性的鐵–銥異核金屬配化合物，結構式如式（I）所示：

；

其中，R選自甲基和苯基，雙鍵有順、反兩種構型。

進一步的，本發明所有目標配合物的化學結構式如下：

。