[發明專利]一種磷酸氯喹吸入氣霧劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202010106332.3
• 申請日: 2020-02-20
• 公開（公告）號: CN111110634A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 宋敏;舒欣;高超;劉玉先
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K47/06;A61K31/4706;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種磷酸氯喹吸入氣霧劑及其制備方法。所述的磷酸氯喹吸入氣霧劑由活性成分磷酸氯喹與一定比例的拋射劑、矯味劑、pH調節劑、注射用水等組成，所述的氣霧吸入劑經口腔給藥，直接作用肺部，實現靶向給藥。本發明的吸入制劑可靶向病灶，劑量準確，起效快，可以快速改善肺部感染情況，有利于改善感染者的適應力，同時避免經過胃腸道吸收，減小胃腸道副作用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更具體涉及一種磷酸氯喹吸入氣霧劑及其制備方法。

背景技術

針對2019-nCoV,全球目前尚無特異性抗病毒藥物，主要是針對患者癥狀進行對癥治療，尚無有效的抗病毒藥物，針對當前疫情情況，需要快速找到合適的抗病毒藥物，以合理的用藥時機，對治療感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意義。

2019-nCoV病毒與SARS冠狀病毒的受體結合路徑相似，通過S-蛋白與人ACE2受體結合互作的分子機制，而ACE2存在于肺泡及小腸上皮細胞，且在所有器官的動靜脈上皮細胞及動脈平滑肌細胞表面均有表達，其中呼吸道上皮細胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。

通過分析患者癥狀，上呼吸道癥狀如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等癥狀不明顯，同時大部分患者上呼吸道(包括鼻咽部和口咽部)的2019-nCoV病毒檢測呈陰性，須采集肺泡灌洗液才能檢測出2019-nCoV病毒，說明該病毒對肺親和力極高，因此藥物需要直接到達靶點--肺泡。

磷酸氯喹是一種治療瘧疾和和自身免疫性疾病的藥物，用于臨床已經有70多年的歷史。既往研究顯示，磷酸氯喹具有抗瘧作用，還有廣譜的抗病毒和免疫調節作用，主要用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧，并可用于瘧疾癥狀的抑制性預防，也可用作治療腸外阿米巴病、結締組織病、光敏感性疾病(如日曬紅斑)等。從作用機理上來看，氯喹通過增加病毒/細胞融合所需的內體pH來阻斷病毒感染。2004年，在關于SARS病毒的研究中，國外科學家聲稱氯喹可抑制SARS病毒在體外復制。而近日國內科研機構也表示，在細胞水平上，氯喹能夠有效抑制新型冠狀病毒復制。

有研究發現，新冠病毒通過S蛋白與人體細胞的ACE2受體結合，從而進入人體細胞膜。而氯喹可能改變新冠病毒進入人體細胞受體ACE2的結構，或者抑制病毒表面S蛋白與ACE2的結合，從而抑制病毒在人體內繁殖。在《新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎診療快速建議指南(第六版)》中提到：可考慮磷酸氯喹片，成人500mg，2次/天。因此，磷酸氯喹吸入劑有可能成為第一個治療冠狀病毒的小分子化合物吸入劑，直接靶向肺部給藥，迅速起效，提高患者的救治率。

氣霧劑是指將含藥溶液或混懸液與適宜的拋射劑組合的混合溶液，共同分裝在具有特制閥門系統的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力使內容物以細霧狀噴出，患者主動吸入，發揮局部或全身治療作用。

吸入氣霧劑具有其他劑型所不能替代的優點，在臨床治療中占有一定地位。氣霧劑的優點主要包括：①具有速效和定位作用，如治療哮喘的氣霧劑可使藥物粒子直接進入肺部，吸入2min既能顯效；②藥物密閉于容器內能保持藥物清潔無菌，由于容器不透光，不與空氣中的氧與水分直接接觸，因此增加了藥物的穩定性；③藥物經肺部吸收可避免胃腸道的破壞和肝首關效應；④使用定量閥門可準確控制劑量；⑤使用方便。

雖然氣霧劑具有上述優點，但處方中含有拋射劑，作為氣霧劑中藥物的驅動力。常用的拋射劑有氯氟烷烴類(CFC，氟利昂)和氫氟烷烴類(HFA)兩類。由于CFC對臭氧層的破壞和對環境的影響，1997年的蒙特利爾公約要求各國在2003年禁止使用此類拋射劑和制冷劑。

新型拋射劑氫氟烷烴(HFA)的理化性質，如性狀、沸點與低沸點CFC類似，因其不含氯，不破壞大氣臭氧層，因此對環境無破壞作用的HFA逐步開始使用。目前國外常用的HFA類拋射劑有四氟乙烷(HFA-314a)和七氟丙烷(HFA-277)。