[發(fā)明專(zhuān)利]一種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010104585.7
• 申請(qǐng)日: 2020-02-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111233762B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳嘉媚;呂文婷
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D215/48
• 分類(lèi)號(hào): C07D215/48;C07C51/43;C07C65/03;A61K31/47;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 林德強(qiáng)

本發(fā)明公開(kāi)了一種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶及其制備方法。這種共晶包含摩爾比為1:1的樂(lè)伐替尼和對(duì)羥基苯甲酸；該共晶以Cu Kα射線測(cè)得的X射線粉末衍射圖譜在衍射角度2θ為6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明首次將樂(lè)伐替尼轉(zhuǎn)化為一種全新的樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶，該樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶具有較快的溶出速率和較大的表觀溶解度。這種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶的制備方法工藝簡(jiǎn)單，結(jié)晶過(guò)程易于控制，重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

藥物活性成分通常以結(jié)晶形式存在，如多晶型、水合物、溶劑化物、鹽和共晶等。對(duì)同一種藥物活性成分而言，不同的結(jié)晶形式具有不同的理化性質(zhì)。因此，在制藥行業(yè)中，獲得適宜的藥物結(jié)晶形式具有重要意義。藥物以共晶的形式存在，可在提高藥物活性成分的穩(wěn)定性、溶解度和溶出速率等方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。所以，在改善藥物活性成分理化性質(zhì)方面，藥物共晶通常是一種有效的手段。

樂(lè)伐替尼(Lenvatinib)的化學(xué)名稱(chēng)為4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

樂(lè)伐替尼是多種酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，對(duì)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGFRKIT、RET也有抑制作用，從而抑制腫瘤血管的生成及腫瘤進(jìn)展。該品由衛(wèi)材制藥公司研發(fā)，其針對(duì)甲狀腺癌的適應(yīng)癥已在歐洲、美國(guó)、日本及中國(guó)獲得上市批準(zhǔn)。CN101337933A、CN101337932A和CN100569753C分別公開(kāi)報(bào)道了樂(lè)伐替尼的甲磺酸鹽的結(jié)晶A、結(jié)晶B和結(jié)晶C。其中，樂(lè)伐替尼的甲磺酸鹽的結(jié)晶C是室溫下最穩(wěn)定的結(jié)晶形式，也是目前上市的晶型。

現(xiàn)在國(guó)內(nèi)使用的樂(lè)伐替尼多為進(jìn)口，價(jià)格昂貴，一般患者難以承受，使臨床應(yīng)用受到限制，且樂(lè)伐替尼甲磺酸鹽的水溶性差，制劑工藝開(kāi)發(fā)難度較大。因此，開(kāi)發(fā)新的樂(lè)伐替尼結(jié)晶形式，改善其水溶性，降低制劑工藝門(mén)檻，實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化替代進(jìn)口，具有重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的之一在于提供一種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶；本發(fā)明的目的之二在于提供這種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶的制備方法；本發(fā)明的目的之三在于提供這種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶的應(yīng)用。

為了尋找樂(lè)伐替尼新的結(jié)晶形式以拓寬其應(yīng)用范圍，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，嘗試過(guò)將樂(lè)伐替尼與多種羧酸化合物的共晶篩選實(shí)驗(yàn)，包括草酸、富馬酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、對(duì)羥基苯甲酸、巴比妥酸、香草酸和煙酸。最終成功發(fā)現(xiàn)了一種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶和一種樂(lè)伐替尼與富馬酸共晶，其中樂(lè)伐替尼與富馬酸的溶出性質(zhì)不如樂(lè)伐替尼自由堿和上市的樂(lè)伐替尼甲磺酸鹽(結(jié)晶C)，而樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶的溶出性質(zhì)卻顯著優(yōu)于樂(lè)伐替尼自由堿和樂(lè)伐替尼甲磺酸鹽(結(jié)晶C)。這種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶在藥物的溶出性質(zhì)方面具有出人意料的明顯優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶，該共晶包含摩爾比為1:1的樂(lè)伐替尼和對(duì)羥基苯甲酸；該共晶以Cu Kα射線測(cè)得的X射線粉末衍射圖譜在衍射角度2θ為6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°處具有特征峰。

優(yōu)選的，這種樂(lè)伐替尼與對(duì)羥基苯甲酸共晶的X射線粉末衍射圖譜還在衍射角度2θ為13.9±0.2°、16.2±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°、31.7±0.2°中的一處或多處具有特征峰。