[發(fā)明專利]一種(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010102390.9
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111205288B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芬兒;唐培;張文;董琳;肖友財
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 深圳市韋恩肯知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44375
• 代理人: 李華雙

本發(fā)明提供了一種(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物的合成方法，此方法如以下反應路線所示，通過在銥金屬催化劑前體、手性雙膦配體和一種或多于一種含鹵添加劑的存在下，使式(II)的二氫咔啉雙酯化合物在氫氣氣氛下，在有機溶劑中進行不對稱氫化和內(nèi)酰胺化反應，制得式(I)的(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物，其中R¹、R²、R³如說明書中定義。該方法反應條件溫和，對映選擇性及非對映選擇性優(yōu)良，化學收率高，具有很高的工業(yè)應用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體的涉及一種(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物(I)的合成方法。

背景技術(shù)

長春胺類生物堿對細胞增殖、心血管系統(tǒng)和大腦功能有不同的藥理作用，具有抗氧化、抗癌、改善循環(huán)、提高認知能力、神經(jīng)元保護以及益智等活性，特別是在腦血管擴張和神經(jīng)保護等方面作用顯著。(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物(I)是合成長春胺類生物堿的關(guān)鍵中間體。

Kuehne等(J.Am.Chem.Soc.1964,86,2946)首次報道以色胺與4-乙基-4-甲酰基庚二酸二甲酯發(fā)生Pictet-Spengler反應并內(nèi)酰胺化即得外消旋(I)(未說明順反式比例，R¹＝R³＝H,R²＝Me)；Ho等(Helv.Chim.Acta.2006,89,249)采用1-(1-叔丁基)-1-(1-乙基環(huán)庚-4-烯-1-基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二羧酸酯在相轉(zhuǎn)移條件下高錳酸鉀氧化，繼而以對甲苯磺酸脫叔丁氧羰基，并內(nèi)酰胺化生成外消旋(I)(cis/trans＝1:1.3,R¹＝R³＝H,R²＝H,Et,Bn,SePh)；Nemes等(ARKIVOC,2008,3,154)先采用上述Kuehne報道的方法制備得到外消旋體(I)(cis/trans＝2:3,R¹＝R³＝H,R²＝Me)，然后在氫氧化鈉甲醇溶液中水解、濃鹽酸酸化，并應用(–)-麻黃素為拆分劑進行拆分，繼而甲酯化得到3-[(1S,12bR)-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氫-4-氧代吲哚駢[2,3-a]喹嗪-1-基]丙酸甲酯，但此拆分劑為管控易制毒化合物，不易獲得，且拆分率僅為26％。

上述這些方法中均得到以反式構(gòu)型為主的產(chǎn)物，其中兩篇報道為外消旋體制備，另外一篇則存在著單次拆分率低、操作繁瑣、成本偏高的缺點，不利于相關(guān)藥物的研發(fā)與生產(chǎn)。目前，高效制備此類順式長春胺生物堿中間體仍是未解決的技術(shù)難題。

因此，開發(fā)一種工藝簡單、成本低廉、環(huán)境友好的順式(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物(I)的制備方法具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡單、高效、成本低廉、環(huán)境友好的不對稱合成長春胺生物堿中間體(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物(I)的方法。

具體的，本發(fā)明提供了一種式(I)的(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物的合成方法，

所述方法如以下反應路線所示，通過在銥金屬催化劑前體、手性雙膦配體和一種或多于一種含鹵添加劑的存在下，使式(II)的二氫咔啉雙酯化合物在氫氣氣氛下，在有機溶劑中進行不對稱氫化和內(nèi)酰胺化反應，制得式(I)的(1S,12bS)內(nèi)酰胺酯化合物，

其中：

R¹為氫、直鏈或支鏈C₁～C₅烷基醚基、烯丙基醚基、芐基醚基、甲基硅烷基醚基、異丙基硅烷基醚基、叔丁基硅烷基醚基或苯基硅烷基醚基，優(yōu)選R¹為氫或直鏈或支鏈C₁～C₅烷基醚基；