[發明專利]一種(1S,12bS)內酰胺酯化合物的合成方法

有效

• 申請號: 202010102390.9
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111205288B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 陳芬兒;唐培;張文;董琳;肖友財
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 深圳市韋恩肯知識產權代理有限公司 44375
• 代理人: 李華雙

1.一種式(I)的(1S,12bS)內酰胺酯化合物的合成方法，

所述方法如以下反應路線所示，通過在銥金屬催化劑前體、手性雙膦配體和一種或多于一種含鹵添加劑的存在下，使式(II)的二氫咔啉雙酯化合物在氫氣氣氛下，在有機溶劑中進行不對稱氫化和內酰胺化反應，制得式(I)的(1S,12bS)內酰胺酯化合物，

其中：

R¹為氫、直鏈或支鏈C₁～C₅烷基醚基、烯丙基醚基、芐基醚基、甲基硅烷基醚基、異丙基硅烷基醚基、叔丁基硅烷基醚基或苯基硅烷基醚基；

R²為直鏈或支鏈C₁～C₅烷基、芳烷基或芳基；

R³位于其所在苯環上的任何可取代的位置上，并且為氫、直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、直鏈或支鏈C₁～C₃烷氧基或鹵素；

所述手性雙膦配體為(S,S)-f-Binaphane；

所述銥金屬催化劑前體為1，5-環辛二烯氯化銥二聚體；

所述含鹵添加劑為碘化鉀和氫碘酸的混合物、碘化鈉和氫碘酸的混合物、碘化鉀及碘化鈉中的任意一種。

2.如權利要求1所述的方法，其中：

R¹為氫或直鏈或支鏈C₁～C₅烷基醚基；

R²為直鏈或支鏈C₁～C₅烷基；

R³為氫、直鏈或支鏈C₁～C₅烷基。

3.如權利要求1所述的方法，其中所述方法中使用的式(II)的二氫咔啉雙酯化合物、銥金屬催化劑前體、手性雙膦配體、全部含鹵添加劑中所含鹵素陰離子的摩爾比為1:0.01～0.05:0.02～0.1:0.1～0.5。

4.如權利要求1所述的方法，其中在不對稱氫化和內酰胺化反應中采用的氫氣壓力為20～100大氣壓，反應溫度為–40～40℃，反應時間為48～200h。

5.如權利要求1所述的方法，其中所述有機溶劑為非質子極性有機溶劑、兩種或多種非質子極性有機溶劑的組合或非質子非極性有機溶劑。

6.如權利要求1或2所述的方法，其中所述含鹵添加劑為一種含鹵添加劑，并且所述方法包括步驟：

1)首先，將銥金屬催化劑前體與手性雙膦配體分散在一部分有機溶劑中，在室溫下靜置或攪拌10～30min，得到溶液，

2)然后，向步驟1)所得溶液中加入式(II)的二氫咔啉雙酯化合物、含鹵添加劑和其余有機溶劑的溶液，得到總溶液；

3)將步驟2)得到的總溶液轉移到高壓反應釜中，并且在氫氣氣氛下進行不對稱氫化和內酰胺化反應。

7.如權利要求1或2所述的方法，其中所述含鹵添加劑為分別表示為第1含鹵添加劑和第2含鹵添加劑的2種不同的含鹵添加劑，并且所述方法包括步驟：

1)首先，在惰性氣體氣氛下，將銥金屬催化劑前體與手性雙膦配體分散在有機溶劑中，然后加入第1含鹵添加劑，并在攪拌下，室溫下反應5～20h，得到鹵素橋聯的銥絡合物溶液；

2)將步驟1)所得鹵素橋聯的銥絡合物從溶液中分離并純化，將所得純化的固體干燥；

3)然后，將步驟2)得到的干燥固體溶于與步驟1)的有機溶劑相同或不同的有機溶劑中，并加入式(II)的二氫咔啉雙酯化合物和第2含鹵添加劑，得到總溶液；

4)將步驟3)所得總溶液轉移到高壓反應釜中，并且在氫氣氣氛下進行不對稱氫化和內酰胺化反應，

其中，所述第1含鹵添加劑中所含鹵素陰離子與第2含鹵添加劑中所含鹵素陰離子的摩爾比為0.2～2:1。