[發明專利]一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法

在審

• 申請號: 202010102120.8
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111214655A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 孔泳;李尚基;吳大同;高俊;秦勇;陶永新
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/51;A61K47/04;A61K47/36;A61K31/519;A61P35/00
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本發明涉及一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法。包括以下步驟：制備氧化石墨烯，制備氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅，制備甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅，制備甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統。本發明的有益效果是：氨基化的介孔二氧化硅表面的氨基和海藻酸鈉上的羧基發生酰胺化反應，從而能夠生成酰胺鍵將海藻酸鈉包覆在表面，對介孔中的藥物甲氨蝶呤起到了封堵作用。由于酰胺鍵具有一定的pH敏感性，以及氧化石墨烯具有較好的光轉熱的特征，因此得到了一種具有pH和近紅外光雙重響應的甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統，可通過近紅外光和pH的雙重刺激從而達到藥物控制釋放的目的。

技術領域

本發明涉及一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，屬于材料合成和生物醫藥領域。

技術背景

氧化石墨烯由于較好的生物相容性，獨特的結構特征和相對低廉的成本，受到了科學界的廣泛關注。氧化石墨烯已被證明是一種高效的新興載體，可以被用作遞送抗癌藥物、蛋白質、基因藥物及細胞中的生物影像劑。最重要的是，氧化石墨烯是一種具有高近紅外光吸收的光敏感性材料，在體內外具有潛在的光熱治療能力。介孔二氧化硅因其具有大的比表面積和孔道體積、可以調控的孔道尺寸，易于進行表面官能化等特性，常被用于構建刺激響應型藥物控制釋放系統。盡管介孔二氧化硅已被用于藥物緩釋領域，但是也存在著一些缺點，比如藥物過早釋放或者突釋。因此我們選擇海藻酸鈉來解決上述問題。海藻酸鈉是一種具有高度pH敏感性的陰離子親水性多糖，由于海藻酸鈉具有良好的生物降解性、生物相容性和螯合能力，因此在醫藥領域有著廣泛的應用，目前已被應用于組織工程、營養補充和藥物傳遞等領域。

通過在氧化石墨烯納米片的表層涂覆一層硅源，經過反應可以形成氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅納米復合材料，將該氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅加入到甲氨蝶呤溶液中，甲氨蝶呤可通過物理吸附結合到二氧化硅的介孔中，從而得到甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅，最后將甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅加入到用1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺活化后的海藻酸鈉溶液中，由于海藻酸鈉上的羧基和氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅表面的氨基發生酰胺化反應，從而能夠生成酰胺鍵將海藻酸鈉包覆在表面，對介孔中的藥物甲氨蝶呤起到了封堵作用。由于酰胺鍵具有一定的pH敏感性，以及氧化石墨烯具有較好的光轉熱的特征，因此得到了一種具有pH和近紅外光雙重響應的甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統，可通過近紅外光和pH的雙重刺激從而達到藥物控制釋放的目的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法。

本發明所述一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，包括以下步驟：

a、制備氧化石墨烯：將一定量的高錳酸鉀和石墨粉緩慢加入到濃硫酸和磷酸的混合溶液中，在50℃水浴中加熱攪拌12h后冷卻至室溫，倒入含有過氧化氫的冰水浴中靜置一夜，將產物離心洗滌以除去剩余的酸，自然晾干研磨后即得氧化石墨烯；

b、制備氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅：將制備好的氧化石墨烯溶于50mL去離子水中，超聲分散2h，待氧化石墨烯溶液完全變成黃色且看不到明顯的固狀物時，加入一定量的十六烷基三甲基溴化銨，在40℃攪拌2h，再加入一定量的氫氧化鈉繼續攪拌0.5h，隨后加入一定量的正硅酸乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷，反應12h后停止，用去離子水和無水乙醇反復洗滌并干燥，將干燥后的產物放入到無水乙醇和硝酸銨的混合溶液中60℃下回流24h以除去模板劑十六烷基三甲基溴化銨，重復3次，將產物用無水乙醇和去離子水反復洗滌，并在60℃下干燥后研磨，即得氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅；

c、制備甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅：稱取一定量的氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅，加入到40mL一定濃度的甲氨蝶呤溶液中，磁力攪拌24h后離心分離，即得甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅；