[發明專利]一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法

在審

• 申請號: 202010102120.8
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111214655A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 孔泳;李尚基;吳大同;高俊;秦勇;陶永新
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/51;A61K47/04;A61K47/36;A61K31/519;A61P35/00
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1.一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，其特征在于：步驟如下：

a、制備氧化石墨烯：將一定量的高錳酸鉀和石墨粉緩慢加入到濃硫酸和磷酸的混合溶液中，在50℃水浴中加熱攪拌12h后冷卻至室溫，倒入含有過氧化氫的冰水浴中靜置一夜，將產物離心洗滌以除去剩余的酸，自然晾干研磨后即得氧化石墨烯；

b、制備氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅：將制備好的氧化石墨烯溶于50mL去離子水中，超聲分散2h，待氧化石墨烯溶液完全變成黃色且看不到明顯的固狀物時，加入一定量的十六烷基三甲基溴化銨，在40℃攪拌2h，再加入一定量的氫氧化鈉繼續攪拌0.5h，隨后加入一定量的正硅酸乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷，反應12h后停止，用去離子水和無水乙醇反復洗滌并干燥，將干燥后的產物放入到無水乙醇和硝酸銨的混合溶液中60℃下回流24h以除去模板劑十六烷基三甲基溴化銨，重復3次，將產物用無水乙醇和去離子水反復洗滌，并在60℃下干燥后研磨，即得氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅；

c、制備甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅：稱取一定量的氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅，加入到40mL一定濃度的甲氨蝶呤溶液中，磁力攪拌24h后離心分離，即得甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅；

d、制備甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統：將一定量的海藻酸鈉溶于pH＝5.5的磷酸鹽緩沖溶液中，加入一定量的1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，在室溫下磁力攪拌45min后，將步驟c制備的甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅加入到海藻酸鈉溶液中，磁力攪拌12h，將得到的分散液置于表面皿中，并在–45℃下冷凍干燥24h，即得甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統。

2.根據權利要求1所述一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，其特征是：步驟a中加入高錳酸鉀的質量為5～7g，加入石墨粉的質量為0.8～1.2g，加入濃硫酸的體積為110～130mL，加入磷酸的體積為12.2～14.4mL，加入過氧化氫的體積為1mL。

3.根據權利要求1所述一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，其特征是：所述步驟b中氧化石墨烯的質量是30～50mg，十六烷基三甲基溴化銨的質量是0.5～0.7g，氫氧化鈉的質量是30～50mg，正硅酸乙酯的質量是0.8～1.2g，3-氨丙基三乙氧基硅烷的質量是0.3～0.5g。

4.根據權利要求1所述一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，其特征是：所述步驟c中加入的氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅的質量是280～320mg，甲氨蝶呤溶液的濃度是40～70μg/mL。

5.根據權利要求1所述一種具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統的制備方法，其特征是：所述步驟d中海藻酸鈉的質量是0.9～1.2g，磷酸鹽緩沖溶液的體積是90～120mL，1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亞胺鹽酸鹽的質量是0.94～0.99g，N-羥基琥珀酰亞胺的質量是0.56～0.60g，甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅的質量是300～340mg。

6.根據權利要求1得到的具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統應用于不同pH條件下的藥物體外釋放：分別配制pH為5.0、6.8和7.4的磷酸鹽緩沖溶液，取600mg步驟d制備的甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統，將其置于分子截留量為3500的透析袋中，并將透析袋分別置于50mL不同pH的磷酸鹽緩沖溶液中，恒溫37℃磁力攪拌進行藥物的體外釋放，在藥物釋放過程中每隔60min取出5mL溶液測定釋放出的甲氨蝶呤的量，同時補加5mL新鮮的磷酸鹽緩沖溶液。甲氨蝶呤的濃度使用紫外分光光度計測定在302nm處的特征吸收峰強度，根據朗伯-比爾定律計算得到，根據測定的甲氨蝶呤的量計算出不同時間的累積釋藥百分數。

7.根據權利要求1得到的具有pH和近紅外光雙重響應的藥物緩釋系統應用于近紅外光響應條件下的藥物體外釋放：取400mg步驟d制備的甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸鈉藥物緩釋系統，將其置于分子截留量為3500的透析袋中，隨后將透析袋放于50mLpH＝5.0的磷酸鹽緩沖溶液中，在攪拌的同時用功率1.0W波長808nm的近紅外光照射，在藥物釋放過程中每隔60min取出5mL溶液測定釋放出的甲氨蝶呤的量，同時補加5mL新鮮的磷酸鹽緩沖溶液。甲氨蝶呤的濃度使用紫外分光光度計測定在302nm處的特征吸收峰強度，根據朗伯-比爾定律計算得到，根據測定的甲氨蝶呤的量計算出不同時間的累積釋藥百分數。