[發(fā)明專(zhuān)利]一種含有6-甲基尿嘧啶結(jié)構(gòu)化合物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010101608.9
• 申請(qǐng)日: 2020-02-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111333586A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 施裕華;馮宇;黃宗璽;俞章麗;李守鑫;王曉玲;朱濤;唐晨
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 誠(chéng)達(dá)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D239/54
• 分類(lèi)號(hào): C07D239/54
• 代理公司: 嘉興啟帆專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 33253
• 代理人: 王家蕾

本發(fā)明公開(kāi)了一種含有6～甲基尿嘧啶結(jié)構(gòu)化合物的制備方法，涉及醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，包括下述合成步驟：(1)化合物1氨基甲酸乙酯與和化合物2乙酰乙酸乙酯在加熱條件以及有機(jī)溶劑和催化劑的作用下反應(yīng)生成化合物3噁嗪二酮，(2)將化合物3與化合物4 2?氟?6?(三氟甲基)苯基)甲胺在加熱、有機(jī)溶劑或無(wú)溶劑的條件下反應(yīng)生成化合物5，即6～甲基～尿嘧啶取代衍生物，本發(fā)明的合成方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低、制得的產(chǎn)品純度高、收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種6-甲基尿嘧啶衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是指內(nèi)膜細(xì)胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見(jiàn)婦科疾病，是一種雌激素相關(guān)性疾病。內(nèi)膜細(xì)胞本該生長(zhǎng)在子宮腔內(nèi)，但由于子宮腔通過(guò)輸卵管與卵巢、盆腔相通，因此使得內(nèi)膜細(xì)胞可經(jīng)輸卵管與卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長(zhǎng)。

噁拉戈利(Orilissa)用于女性患者子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)相關(guān)的重度至重度疼痛的治療。該藥原研是Abbvie，是一種新型的GnRH拮抗劑，通過(guò)改變垂體的 GnRH抑制水平來(lái)改變對(duì)雌激素水平的影響，于2018年7月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)治療Ems相關(guān)中重度疼痛的空腹促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑。

其公布的合成方法可見(jiàn)專(zhuān)利CN100424078C和US8765948B2，該路線中一個(gè)重要的中間體是化合物4。將化合物4以鹽酸/水為溶劑，與尿素回流反應(yīng)6h，后處理得到化合物6；由化合物6制備化合物5有兩種方法：方法1.將化合物6 溶解在乙腈中，與雙乙烯酮反應(yīng)，再加入三甲基氯硅烷和碘化鈉，室溫?cái)嚢?0h 至原料消失，后處理得到化合物5。方法2.將化合物6和乙酰乙酸叔丁酯溶解在甲苯中，加入催化量的對(duì)甲苯磺酰胺，回流分水，得到化合物5；以化合物5為起始原料，通過(guò)多步取代，偶聯(lián)和水解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物噁拉戈利。

具體合成路線如下所示：

現(xiàn)有二種制備化合物5的方法，以化合物4為起始原料，都需要通過(guò)兩步反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)化合物5的制備，方法一，化合物4與尿素反應(yīng)得到化合物6，收率為73％，化合物6與雙乙烯酮反應(yīng)，需要添加三甲基氯硅烷和碘化鈉，其中雙乙烯酮，三甲基氯硅烷和碘化鈉的用量都需要15當(dāng)量，反應(yīng)收率為79％，兩步合計(jì)收率為58％，原子經(jīng)濟(jì)性差；方法二，化合物4與尿素反應(yīng)得到化合物6，收率為73％，化合物6與乙酰乙酸叔丁酯反應(yīng)，以對(duì)甲苯磺酰胺(PTSA)作為脫水劑，在甲苯中回流脫水，反應(yīng)收率為63％，兩步合計(jì)收率為46％；

方法1：

方法2：

現(xiàn)有一種制備化合物12的方法，參考文獻(xiàn)：齊曉麗,劉毅鋒.6-甲基-尿嘧啶及其N(xiāo)-取代衍生物合成.西北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2009:63-66。文獻(xiàn)中以化合物1與化合物2為起始原料，經(jīng)過(guò)2步合成化合物12，具體合成路線如下所示：

以乙酰乙酸乙酯、氨基甲酸乙酯為起始原料，以醋酸鋅為催化劑，二甲苯為溶劑，在140℃回流反應(yīng)6h得到化合物3，化合物3與取代胺在150～160℃在無(wú)溶劑反應(yīng)得到化合物12。

目前現(xiàn)有的合成路線均存在不足之處，如步驟較長(zhǎng)、需使用價(jià)格昂貴的試劑和催化劑、環(huán)境污染較后處理復(fù)雜，尤其是步驟較長(zhǎng)的話，會(huì)使得除雜提純難度大，得到的產(chǎn)品純度不佳，收率較低為，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，為解決現(xiàn)有含有6～甲基尿嘧啶結(jié)構(gòu)化合物合成步驟上的不足，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種操作簡(jiǎn)單、收率較高的含有6～甲基尿嘧啶結(jié)構(gòu)化合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容