[發明專利]一種5-硝基咪唑類藥物的合成方法

在審

• 申請號: 202010101493.3
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN110922362A
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 譚軍華;胡礦
• 申請（專利權）人: 湖南九典宏陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94;B01J31/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王洋

本發明提供了一種5?硝基咪唑類藥物的合成方法，包括：A）將2?甲基?5?硝基咪唑、乙酸乙酯和負載在大孔樹脂上的三氯化鋁催化劑混合，得到混合體系；B）將環氧氯丙烷或環氧丙烷滴加到上述混合體系中，反應，得到5?硝基咪唑類抗菌藥。本發明采用負載在樹脂上的三氯化鋁催化劑，既保留了三氯化鋁的高催化活性，簡化了反應后處理過程，僅僅通過簡單的過濾即可分離催化劑，且催化劑還能循環套用3~5次活性基本保持不變，從而大大減少了傳統工藝使用的催化劑三廢量，降低了能耗和成本。同時，采用負載在樹脂上的三氯化鋁催化劑，反應溫度不需要低溫反應，從而更加的節能，提高了反應收率，反應收率可達75%~80%。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其是涉及一種5-硝基咪唑類藥物的合成方法。

背景技術

奧硝唑是最新一代的5-硝基咪唑類藥物，具有高效的抗厭氧菌、抗滴蟲及抗阿米巴蟲的活性作用，1977年由羅氏公司首次在德國上市。奧硝唑具有廣泛的適應癥，作用時間持久，而且藥物的副作用小，藥效明顯優于甲硝唑、替硝唑等傳統的5-硝基咪唑類藥物。目前，奧硝唑在預防厭氧菌感染和治療阿米巴病、滴蟲病、多種陰道炎癥等方面已成為許多國家的首選藥物，而已市場需求量大。

塞克硝唑用于治療各種急慢性肝腸阿米巴病及尿道、女性陰道、男性前列腺等滴蟲病。亦用于賈第蟲病及人體各部位厭氧菌感染的治療。塞克硝唑為5-硝基咪唑類抗原蟲和厭氧菌藥物，作用于原蟲或厭氧菌的生長期，破壞DNA鏈或抑制DNA的合成，導致原蟲和厭氧菌死亡。對泌尿生殖器內滴蟲、腸道及組織內阿米巴原蟲和賈第鞭毛蟲等有較強的殺滅作用。

羅納普郎克公司在EP399901中報道將2-甲基-5-硝基咪唑和二（3-氯-2-羥丙基）硫酸酯反應，在濃鹽酸作用下開環得到奧硝唑。這種合成方法的缺陷在于中間體（3-氯-2-羥丙基）硫酸酯難以得到、合成需要用到反應活性高、腐蝕性強的硫酰氯，且這個硫酸酯不穩定，該方法需要三步合成，總收率低、三廢量大，成本高。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種5-硝基咪唑類藥物的合成方法，本發明方法簡單，收率高。

本發明提供了一種5-硝基咪唑類藥物的合成方法，包括：

A）將2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和負載在大孔樹脂上的三氯化鋁催化劑混合，得到混合體系；

B）將環氧氯丙烷或環氧丙烷滴加到上述混合體系中，反應，得到5-硝基咪唑類抗菌藥。

優選的，所述5-硝基咪唑類藥物為奧硝唑或塞克硝唑。

優選的，所述負載在大孔樹脂上的三氯化鋁催化劑的制備方法具體為：

將大孔樹脂活化、烘干得到活化干燥后的大孔樹脂；

將活化干燥后的大孔樹脂用有機溶劑溶脹后與無水三氯化鋁混合，回流反應，反應后過濾、淋洗、干燥得到負載在大孔樹脂上的三氯化鋁催化劑。

優選的，步驟A）所述2-甲基-5-硝基咪唑與乙酸乙酯的質量比為（0.1~0.3）：1。

優選的，步驟A）所述2-甲基-5-硝基咪唑與負載化三氯化鋁催化劑為（0.4~0.6）：1。

優選的，步驟B）所述2-甲基-5-硝基咪唑與環氧氯丙烷的質量比為（0.9~1.1）：1；所述2-甲基-5-硝基咪唑與環氧丙烷的質量比為（0.9~1.2）：1。

優選的，步驟B）所述反應溫度為30~50℃；所述反應時間為1~2h。

優選的，步驟A）為在攪拌的條件下混合；所述攪拌速度為50 rpm~300 rpm；步驟B）滴加速度為1~10 mL/分鐘。

優選的，步驟B）反應后還包括過濾，分離催化劑，濾液水洗、干燥，脫色、減壓脫溶劑、重結晶得到產品。