[發(fā)明專利]脂肪性肝病及相關(guān)疾病的預(yù)防和治療性的哌啶類藥物

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010099504.9
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111000848A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 南京沿溯大數(shù)據(jù)有限公司
• 主分類號: A61K31/541
• 分類號: A61K31/541;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及化合物YS000003、其結(jié)構(gòu)類似物以及相應(yīng)的可藥用的異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、多晶型物在預(yù)防或治療脂肪性肝病及其相關(guān)疾病（例如非酒精性脂肪性肝病、脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化等）中的用途。本發(fā)明證明了化合物YS000003可以明顯改善脂肪性肝病、肝纖維化或肝硬化的程度，減輕肝損傷，安全性好，具備良好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及脂肪性肝病及其相關(guān)疾病的預(yù)防和治療性藥物。特別的，本發(fā)明涉及化合物YS000003以及與其結(jié)構(gòu)相似度在80%以上化合物在制備預(yù)防和治療脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化中的用途。

背景技術(shù)

脂肪肝是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變，是一種常見的肝臟病理改變，即肝臟的脂肪性改變。脂肪性肝病正嚴(yán)重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，發(fā)病率在不斷升高，且發(fā)病年齡日趨年輕化，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。

目前美國FDA未批準(zhǔn)任何一款非酒精性脂肪性肝病的藥物，已有的三期臨床的藥物奧貝膽酸毒副作用很大，已造成嚴(yán)重的肝損傷，F(xiàn)DA對此采取更為審慎的態(tài)度。而中國病人用上該藥則更遙遙無期。因此，在我國開發(fā)安全、有效的脂肪性肝病相關(guān)疾病的藥物迫在眉睫。

正常人肝組織中含有少量的脂肪，如磷脂、甘油三酯、糖脂和膽固醇等，其重量約為肝重量的3%～5%，如果肝內(nèi)脂肪蓄積太多，超過肝重量的5%或在組織學(xué)上肝細(xì)胞30%以上有脂肪變性時(shí)，就可稱為脂肪肝。一般而言，脂肪肝屬可逆性疾病。因此，抗脂肪肝治療可以及早阻止脂肪肝的進(jìn)一步惡化甚至改善脂肪肝的病理特征，進(jìn)而能防止脂肪肝的發(fā)生，故一直受到高度重視。

肝纖維化是一個(gè)病理生理過程，是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生。任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過程中都有肝纖維化的過程，如果損傷因素長期不能去除，纖維化的過程長期持續(xù)就會發(fā)展成肝硬化。肝纖維化的病因有很多，在臨床上多見有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。抗肝纖維化的治療主要包括：針對原發(fā)病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治療，抗血吸蟲治療，戒酒等。針對肝纖維化本身的治療，如通過抑制炎癥或脂質(zhì)過氧化，或者抑制肝星狀細(xì)胞的增生活化，以及促進(jìn)膠原降解等。

肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。引起肝硬化的病因分為病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、肝靜脈回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和藥物性肝硬化、營養(yǎng)不良性肝硬化、隱源性肝硬化等。病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬而發(fā)展為肝硬化。早期由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無明顯癥狀，后期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進(jìn)、腹水、癌變等并發(fā)癥。肝硬化除了進(jìn)行肝移植之外，目前尚無根治藥物，主要在于早期發(fā)現(xiàn)和阻止病程進(jìn)展。

YS000003為凝血酶受體PAR-1拮抗劑，可能還存在其他脫靶（off-targets），目前被用于心血管疾病的治療。但是尚未發(fā)現(xiàn)該分子或其結(jié)構(gòu)類似物對脂肪性肝臟疾病有預(yù)防或逆轉(zhuǎn)作用。目前尚不明確該分子對于脂肪性肝病的治療機(jī)制是通過PAR-1還是通過其他脫靶，且PAR-1在脂肪性肝病中的作用并不明確，也沒有證據(jù)表明抑制PAR-1的活性或功能，一定能夠緩解或逆轉(zhuǎn)脂肪性肝病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種預(yù)防和治療脂肪性肝病，例如脂肪肝、肝纖維化或肝硬化的藥物。發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)化合物YS000003或者與其結(jié)構(gòu)相似性在80%以上的化合物能夠明顯地緩解脂肪性肝病、脂肪性肝炎、肝纖維化的癥狀，進(jìn)而預(yù)防肝硬化的發(fā)生。因此，將YS000003或其結(jié)構(gòu)類似物作為主要活性成分的藥物或藥物組合是預(yù)防和治療脂肪性肝病、肝纖維化或肝硬化的理想藥物。