[發明專利]一種(R)-吡喹酮的制備方法

有效

• 申請號: 202010099185.1
• 申請日: 2020-02-18
• 公開（公告）號: CN111171027B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 俞靜波;何召婷;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明提供了一種(R)?吡喹酮的制備方法。所述(R)?吡喹酮的方法為：以二氫異喹啉與硝基甲烷為原料，經機械球磨下的無溶劑亨利反應、鎳催化氫化還原反應得到1?氨甲基?2?氯乙?；臍洚愢虚g體；將所述中間體與酸性拆分劑進行成鹽拆分反應，得到(R)?吡喹酮中間體；再(R)?吡喹酮中間體與環己甲酸進行機械球磨下的無溶劑酰胺化?環合反應合成(R)?吡喹酮。該方法結晶拆分后余下的母液可進行消旋回收與再利用，從而大大地提高了(R)?吡喹酮中間體的收率；本發明操作簡便、反應條件溫和、環境友好、所得(R)?吡喹酮產品光學純度高，具有較好推廣應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物及中間體制備技術領域，具體涉及一種無溶劑機械球磨下的(R)-吡喹酮的制備方法。

背景技術

血吸蟲病是由血吸蟲引起的一種急性和慢性熱帶寄生蟲病，影響了全世界近2.4億人。根據《世界衛生組織(WHO)2015年基本藥物標準清單》，吡喹酮(PZQ)被指定為治療血吸蟲病的第一線藥物。這種小分子藥物通常以消旋體形式給藥。然而，僅R-對映體顯示抗寄生蟲活性，S-對映體無活性且具有苦味。因此，開發出高效、可行的對映選擇性路線來獲得(R)-吡喹酮是明智之選。

迄今，(R)-吡喹酮的文獻報道方法主要有不對稱合成法，化學拆分法和酶催化拆分法。其中，不對稱合成方法受到的關注比較少，公開的代表方法有Pictet-Spengler反應法，不對稱氫化還原法及不對稱加成法(如：J.Chem.Res.,2004,3,186-187；Tetrahedron:Asymmetry,2006,17,1415-1419；CN:108358916 A)。盡管這類方法是獲取該手性藥物最直接的手段，但其需要使用昂貴的手性試劑或毒性試劑，對于大規模制備仍具有一些局限性?；瘜W拆分法常采用酸性或堿性拆分試劑分別對吡喹酮胺(如文獻：PLoS Negl.Trop.Dis.,2011,5,1260-1266；Tetrahedron:Asymmetry,2014,25,133-140)、1-羧基四氫異喹啉類(如文獻：CN:103539796A)、1-氨甲基四氫異喹啉類(如文獻：Org.Biomol.Chem.,2013,11,4921-4924；WO2016078765A1)中間體進行成鹽拆分反應，以獲得其R-型對映體。對吡喹酮胺的化學拆分需在吡喹酮生產工藝的基礎上進行二次水解拆分，原料及溶劑損耗大；而對其他兩類中間體進行化學拆分后，需經多步反應才能獲得(R)-吡喹酮，且在拆分步驟中，母液中的S-異構體未能被利用，從而影響了路線的總產率。酶催化水解方法通常以四氫異喹啉-1-氰基/甲酸/甲酸酯/甲酰胺為原料，在各類水解酶的作用下高選擇性的得到(R)-吡喹酮中間體，再經多步反應獲得(R)-吡喹酮(如文獻：WO 2015055127A1；WO 2013127356A1；US2014370555A1；WO 2013127354A1；US 2014370556A1；CN 105237532A；US 20170121330A1等)。這類工藝不可避免使用環境不友好試劑(如水合肼，二氯亞砜，酰氯等)，酶試劑不易保存、成本較高，且多數需保護基團以及脫保護基的步驟，操作繁瑣，不易使用。

綜上，盡管目前已有多條(R)-吡喹酮藥物的合成路線，但這些合成方法中大多存在生產成本高、操作繁瑣、使用環境不友好的試劑、溶劑等問題，還有一些反應步驟冗長且成本較高。因此開發(R)-吡喹酮的高效、便捷、綠色合成路線具有迫切的必要性。

發明內容