[發明專利]一種(R)-吡喹酮的制備方法

有效

• 申請號: 202010099185.1
• 申請日: 2020-02-18
• 公開（公告）號: CN111171027B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 俞靜波;何召婷;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

1)以式(Ⅰ)所示的二氫異喹啉與硝基甲烷為起始原料，在堿和助磨劑的作用下，以直徑為6～14mm的不銹鋼研磨球為研磨介質，于密閉研磨罐中，在行星式球磨儀或滾筒式球磨儀中，以100～400rpm的研磨轉數，室溫研磨10～70分鐘，隨后加入氯乙酰氯，在同一轉數下繼續研磨5～30分鐘，反應結束后，將混合物用乙酸乙酯溶解、過濾，濾液用水和飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓濃縮有機相，經重結晶得式(Ⅱ)所示化合物；

2)將式(Ⅱ)所示的1-硝甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉溶于甲醇與氨水混合液中，加入鎳催化劑，進行氫化還原反應得到式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉)；

3)將式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉)與酸性拆分劑在拆分溶劑中反應1～8h，靜置12h、過濾、冰甲醇洗滌、干燥得白色固體鹽，保留母液用于消旋回收；將所得的鹽在pH為11～12的堿性水溶液中游離，經乙酸乙酯萃取，重結晶純化后得到式(Ⅳ)所示化合物，保留堿性水相，用于拆分劑的回收；所述酸性拆分劑為_L-酒石酸、二苯甲酰基-_L-酒石酸、二對甲基苯甲酰基-_D-酒石酸、_L(-)-樟腦磺酸、_D-(-)-扁桃酸中的一種；酸性拆分劑與式(Ⅲ)所示化合物的投料物質的量比為0.5～1.2:1；

所述母液消旋回收的具體過程為：將結晶拆分后余下母液減壓濃縮，用5mol/L的NaOH溶液調pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮得黃色固體(VI)，將所得黃色固體與消旋試劑在醇類溶劑中回流反應3～6h，靜置、過濾、濾餅用冰甲醇洗滌、干燥后得白色固體鹽；將白色固體鹽在pH為11～12的堿性水溶液中游離，經乙酸乙酯萃取，得到式(VI)所示化合物的部分消旋體，再與消旋試劑進行反應，依次循環3～5次，保留每次堿性水相，用于消旋試劑的回收；

4)將式(Ⅳ)所示的(R)-吡喹酮中間體(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氫異喹啉與環己甲酸進行機械球磨下的無溶劑酰胺化-環合反應得到式(Ⅴ)所示的目標產物(R)-吡喹酮；

其反應合成路線如下：

式(Ⅴ)所示的(R)-吡喹酮的制備過程為：將環己甲酸與偶聯試劑置于密閉研磨罐中，加入直徑為6～14mm的不銹鋼研磨球，在行星式球磨儀或滾筒式球磨儀中，以100～400rpm的研磨轉數，室溫研磨10～60min；隨后加入式(Ⅳ)所示的化合物，在同一轉數下繼續研磨10～60min；反應結束后混合物直接用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，過濾，用乙酸乙酯溶解濾餅，再加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，減壓濃縮有機相，重結晶純化得到目標化合物(R)-吡喹酮。

2.根據權利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于二氫異喹啉、硝基甲烷與氯乙酰氯的投料物質的量比為1:1～3.5:1～3；

所述的堿為三乙胺、二氮雜二環辛烷、叔丁胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種，堿的投料物質的量為二氫異喹啉的1～3倍；

研磨球的填充率Φ_MB＝0.04～0.20；研磨轉數為150～300rpm；

所述的助磨劑為硅膠、中性氧化鋁、氯化鈉、無水硫酸鈉、石英砂中的一種或任意兩種質量比為1:1的組合物，助磨劑與二氫異喹啉的投料質量比為10～20:1；

所述的重結晶溶劑為無水甲醇、無水乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種。

3.根據權利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法，其特征在于二氫異喹啉、硝基甲烷與氯乙酰氯的投料物質的量比為1:1.5～3:1～2；

所述堿的投料物質的量為二氫異喹啉的1～2倍；

研磨球的填充率Φ_MB＝0.08～0.16；

所述的助磨劑與二氫異喹啉的投料質量比為15～18:1。