[發明專利]一種制備曲氟尿苷的方法

在審

• 申請號: 202010098718.4
• 申請日: 2020-02-18
• 公開（公告）號: CN111217867A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 周觀燊;李亞周;陳振昌;張紅娟
• 申請（專利權）人: 福建瑞博奧科技有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H19/073
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開了一種制備曲氟尿苷的方法。它包括如下步驟：將羥基全保護的核糖鹵代后與5?三氟甲基尿嘧啶縮合，經脫保護后生成中間體5?三氟甲基尿苷，再經脫水、鹵代和還原反應，即得到的曲氟尿苷。本發明使用全保護的核糖作為原料，顯著地降低了原料成本，并且，2?位酰基保護的核糖在進行縮合反應的過程中由于鄰基參與的效應，顯著提高了縮合反應的β?立體選擇性；使用5?三氟甲基尿嘧啶作為原料，避免了使用高毒的三氟甲基化試劑，對環境友好；從式Ⅵ所示化合物開始使用連續操作，無需對中間體進行分離和純化，能夠直接生成最后的產品，極大地方便了生產操作，提高生產效率并降低人力成本。

技術領域

本發明涉及一種制備曲氟尿苷的方法，屬于藥物制備技術領域。

背景技術

曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲基-2-脫氧尿苷等，分子式為C₁₀H₁₁F₃N₂O₅，是一類用于預防和治療病毒感染的抗病毒藥，對單純皰疹病毒有抑制作用，其作用與碘苷相似?？共《緳C理可能是抑制某些DNA酶活性或被胸苷激酶磷酸化為單磷酸、二磷酸和三磷酸化物，單磷酸化物能嵌入病毒DNA，從而干擾DNA的合成和病毒復制?，F有醫學研究表明，以曲氟尿苷為主要活性成分的藥物還能夠作為一種抗癌的核苷類藥物，主要用于結直腸癌的治療，特別是結腸癌患者的早期治療上，曲氟尿苷能夠直接和癌癥的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用機理與氟嘧啶、奧沙利鉑和依立替康都不同，二期臨床試驗表明含有曲氟尿苷活性成分的藥物對于以上三種藥物都不能有效治療的結腸癌患者有著不同的療效。其化學結構如下式Ⅰ所示：

目前制備曲氟尿苷主要有以下兩類方法：

第一類方法主要以2’-脫氧尿苷為原料，經羥基保護后，使用三氟乙酸、三氟碘甲烷或者三氟甲基亞磺酸鈉作為三氟甲基化試劑進行三氟甲基化生成羥基保護的曲氟尿苷，然后進行脫保護反應得到曲氟尿苷；本類方法還包括使用尿苷作為原料進行3’-位和5’-羥基保護和2’-為鹵代之后，還原脫鹵素后得到羥基保護的2’-脫氧尿苷再進行三氟甲基化。這一類方法所使用的三氟甲基化試劑毒性大、成本較高，收率介于21％至約70％之間。

第二類方法以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脫氧-D-核糖為原料，首先將5-三氟甲基尿嘧啶進行硅基保護，再將2-脫氧-D-核糖經甲基化、對氯苯甲?；吐却笈c硅基保護的5-三氟甲基尿嘧啶進行縮合，最后脫去保護基得到曲氟尿苷，該方法雖然避免了高毒性三氟甲基化試劑的使用，但合成路線較長，在縮合反應的過程中，立體選擇性不夠好導致分離困難，并且需要加入氟化銅等路易斯酸對立體選擇性進行誘導，導致后處理操作困難和環境污染。

綜上所述，本領域仍需尋求一種安全、綠色且操作簡單的制備曲氟尿苷的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備曲氟尿苷的方法，本發明方法安全、綠色且操作簡單。

為實現上述目的，本發明采用以下的步驟制備曲氟尿苷：將羥基全保護的核糖鹵代后與5-三氟甲基尿嘧啶縮合，經脫保護后生成中間體5-三氟甲基尿苷，再經脫水、鹵代和還原反應制備曲氟尿苷，具體按照下述方法制備。

本發明提供的一種制備曲氟尿苷的方法，包括如下步驟：

1)如式Ⅱ所示的全?；Ｗo的核糖發生鹵代反應，生成如式Ⅲ所示的化合物；

2)如式Ⅲ所示的化合物與如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶進行縮合反應，生成如式Ⅴ所示的化合物；

3)如式Ⅴ所示的化合物進行脫保護基反應脫掉?；扇缡舰鏊镜幕衔铮?/p>