[發(fā)明專利]一種制備曲氟尿苷的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010098718.4
• 申請日: 2020-02-18
• 公開（公告）號: CN111217867A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設計）人: 周觀燊;李亞周;陳振昌;張紅娟
• 申請（專利權）人: 福建瑞博奧科技有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H19/073
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

1.一種制備曲氟尿苷的方法，包括如下步驟：

1)如式Ⅱ所示的全酰基保護的核糖發(fā)生鹵代反應，生成如式Ⅲ所示的化合物；

2)如式Ⅲ所示的化合物與如式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶進行縮合反應，生成如式Ⅴ所示的化合物；

3)如式Ⅴ所示的化合物進行脫保護基反應脫掉酰基，生成如式Ⅵ所示的化合物；

4)如式Ⅵ所示的化合物依次經(jīng)脫水、第二次鹵代反應分別得到如式Ⅶ、式Ⅷ的化合物，然后如式Ⅷ的化合物進行還原反應，即得到如式Ⅰ所示的曲氟尿苷；

式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅴ中，R為C₂～C₁₈直鏈或支鏈的烷基酰基，含單取代、雙取代、三取代或無取代芳香環(huán)甲酰基，C₁～C₁₈直鏈或支鏈的烴基、C₁～C₁₈直鏈或支鏈的烴氧基，C₁～C₁₈直鏈或支鏈的烴基酰基，C₁～C₁₈直鏈或支鏈的全氟烴基，硝基，氰基，氨基；

式Ⅲ、式Ⅷ中，X為鹵素。

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于：所述含單取代、雙取代、三取代或無取代芳香環(huán)甲酰基中取代基為鹵素。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于：步驟1)中，所述鹵代反應在酰鹵和醇的作用下進行；

所述鹵代反應的條件如下：溫度為-20～5℃，時間為1～4h。

式Ⅱ所示的全酰基保護的核糖與酰鹵和醇的摩爾比為1：1～3。

4.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于：所述酰鹵為含2～8個碳原子的直鏈或支鏈的酰氯或酰溴；所述醇為含1～8個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪醇；

式Ⅱ所示的全酰基保護的核糖與酰鹵的摩爾比為1：1～3。

5.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示的化合物與所述式Ⅳ所示的5-三氟甲基尿嘧啶的摩爾比為0.8～1.2:1；

所述縮合反應的條件如下：溫度為20～70℃，時間為0.5～8h，溶劑為極性非質子溶劑。

6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于：所述脫保護基反應在乙酰氯和甲醇存在的條件下進行；

所述脫保護基反應的條件如下：溫度為-20～20℃，時間為4～16h；

式Ⅴ所示的化合物與乙酰氯的摩爾比為1：1.5～3.5。

7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于：所述脫水反應在脫水劑和無機堿存在的條件下進行；

所述第二次鹵代反應加入鹵代試劑進行；

所述還原反應加氫和金屬催化劑進行；

步驟4)中反應的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醇或四氫呋喃。

8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于：所述脫水反應的條件如下：溫度為90～160℃，時間為2～12h。

所述第二次鹵代反應的條件如下：溫度為25～85℃，時間為6～12h；

所述還原反應的條件如下：pH值為6～9，溫度為0～30℃，氫氣壓力為0.1～1Mpa，時間為8～16h。

9.根據(jù)權利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述脫水劑為碳酸二脂肪酯，所述碳酸二脂肪酯中脂肪鏈為含1～8個碳原子的直鏈或支鏈；

所述無機堿為堿金屬的氫氧化物或碳酸氫鹽，其中堿金屬為鋰、鈉或鉀；

所述鹵代試劑為鹵化氫；

所述金屬催化劑為鎳、鈀或鋅；

步驟4)中式Ⅵ所示的化合物與所述脫水劑和所述無機堿的摩爾比為1：1～3：0.02～0.2。