[發(fā)明專利]尼可地爾的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010096900.6
• 申請日: 2020-02-13
• 公開（公告）號: CN111269175B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇旭;吳茂江;戴霞
• 申請（專利權(quán)）人: 張家港九力新材料科技有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82
• 代理公司: 淄博市眾朗知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(特殊普通合伙) 37316
• 代理人: 程強強

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種尼可地爾的制備方法。硝酸在脫水劑和稀釋劑的作用下，與N?(2?羥基乙基)煙酰胺反應制備N?(2?羥基乙基)煙酰胺硝酸酯；N?(2?羥基乙基)煙酰胺、硝酸、脫水劑的摩爾比為1:2?3:1?2，稀釋劑與N?(2?羥基乙基)煙酰胺的體積重量比為5?20:1。本發(fā)明所述的尼可地爾的制備方法，反應過程溫和、可控，制備危險性低，放熱不顯著，無大量酸水產(chǎn)生，既解決了安全問題，又減輕了環(huán)保壓力；并且制備的產(chǎn)物純度高，質(zhì)量優(yōu)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種尼可地爾的制備方法。

背景技術(shù)

尼可地爾是日本研制的新一類抗心絞痛藥物，具有雙重抗心絞痛機制：硝酸酯類作用是擴張靜脈和心外膜冠狀動脈，以及開放K+-ATP通道引起外周動脈和冠狀動脈阻力血管擴張。其藥理作用是降低心臟前后負荷，增加冠狀動脈血流，改善冠狀循環(huán)，并防止冠狀動脈痙攣。擴張全身阻力和容量血管，降低心臟前后負荷和心肌耗氧量；此外，還能解除冠狀動脈痙攣，增加側(cè)支循環(huán)及心內(nèi)膜下供血。因此，尼可地爾降低心肌耗氧量的同時增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血。

尼可地爾自上世紀80年代上市以來，有很多合成的文獻報道。

總體來說，根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)的特點，可以分為2類合成途徑：第一種，先構(gòu)建煙酰胺乙醇，再硝酸酯化得到目標分子；第二種則是先形成氨基乙醇硝酸酯，再經(jīng)酰化反應生成目標產(chǎn)物。尼可地爾的結(jié)構(gòu)式如下：

專利DE2714713公開了由煙酰基氯鹽酸鹽和2-氨基乙基硝酸酯的硝酸鹽來制備尼可地爾，或者改變其縛酸劑、游離煙酰氯或者2-氨基乙基硝酸酯等方式來實現(xiàn)。

上述合成方法中2-氨基乙基硝酸酯或其鹽被作為關(guān)鍵物料。2-氨基乙基硝酸酯的制備危險性較高、熔點低、穩(wěn)定性差、不利于放大、保存或者搬運。

小量制備尼可地爾時，公開的文獻中較多的描述是使用硝酸銀來作為硝基的來源，但是存在生產(chǎn)成本高，并且使用銀鹽，放大并不合適，例如ES54385的報道。JP61015847公開了在相轉(zhuǎn)移催化劑，例如四丁基硝酸銨(14)的存在下，在90℃下用二烷作為溶劑，在通式10化合物(其中Y＝MeSO₃(13))上進行親核取代的可能性(形式上用硝酸根離子)。由于存在離去基團，式10化合物在室溫下不穩(wěn)定，非常易于產(chǎn)生消除反應副產(chǎn)物。

很多參考文獻引用了直接硝化N-(2-羥基乙基)煙酰胺。進行該硝化的最常用的硝化劑是發(fā)煙硝酸(不存在其它溶劑時使用)(ES531337、ES542899、“Yiyao gongye(1983),(11),2-3”、JP02207072、PLl62496)，發(fā)煙硝酸(存在氯化溶劑時(RO114613))或者由硝酸和硫酸組成的硝化混合物(存在少量的水(15％)時(ES531337、ES536328、RU2147577和RU2341517))。

在“Russian Journal of Applied Chemistry(2009),82(10),1776-1779”中進一步討論了存在水時確定用硫酸/硝酸混合物的硝化條件的方法，但該方法實用性不強，需要嚴格控制比例和放熱效應帶來的危險性。

專利CN103370301B中公開了制備尼可地爾的方法，采用醋酸作為稀釋劑，用較大的量的醋酐消耗濃硝酸中的水分，這在脫水過程中，需要放出大量的熱，延長了反應的時間，并且造成放熱的危險性。同時還有大量的醋酸，一方面不可避免地需要耗費大量的堿進行中和，若以蒸餾的方式，則需加熱，會導致目標物的降解。另一方面，則會較多比例的形成醋酸酯的副產(chǎn)物，其公開的數(shù)據(jù)是2％，但是實踐中，并不容易控制。

因此，已有文獻描述的尼可地爾的合成方法在成本和安全環(huán)保方面存在一些不利的影響，因此，需要尋找既安全又經(jīng)濟的方法。

發(fā)明內(nèi)容