[發(fā)明專利]一種鹽酸氟桂利嗪膠囊制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010095921.6
• 申請日: 2020-02-17
• 公開（公告）號: CN113262207B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳世友;張育樂;駱可;劉曉云
• 申請（專利權(quán)）人: 正大青春寶藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/495;A61K47/36;A61P25/06;A61P1/08;A61P25/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發(fā)明公開了一種鹽酸氟桂利嗪膠囊制劑及其制備方法，所述制劑由下述重量配比的原料組成：鹽酸氟桂利嗪2?10份、乳糖100?150份、淀粉10?40份、助流劑0.1?1份、潤滑劑2?20份；本發(fā)明制備的鹽酸氟桂利嗪膠囊在高溫實驗條件下放置3個月，在pH3.0介質(zhì)中溶出曲線無明顯變化，f2值大于50；原研制劑溶出曲線降低明顯，f2值12.7。本發(fā)明制備的鹽酸氟桂利嗪膠囊體外溶出曲線穩(wěn)定性優(yōu)于原研制劑。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸氟桂利嗪膠囊制劑及其制備方法。

(二)背景技術(shù)

鹽酸氟桂利嗪屬于選擇性鈣拮抗劑，可阻滯過量的鈣離子跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，防止細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷過量，也可防止缺血缺氧時大量鈣進(jìn)入神經(jīng)元，改善腦微循環(huán)及神經(jīng)元代謝，抑制腦血管痙攣、血小板凝聚及血液粘滯度增高等，此外還有細(xì)胸胞膜穩(wěn)定作用。臨床主要用于典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛的預(yù)防性治療和由前庭功能紊亂引起的眩暈的對癥治療。

申請?zhí)枮?00610001531.8的中國發(fā)明專利公開了一種鹽酸氟桂利嗪膠囊及其制備方法，該膠囊由主藥鹽酸氟桂利嗪和輔料組成，輔料包括淀粉、乳糖、滑石粉和硬脂酸鎂。該專利針對鹽酸氟桂利嗪膠囊內(nèi)容物藥粉顆粒較大影響體內(nèi)吸收的問題，采用超微粉碎技術(shù)控制主藥粒度(＜10μm)，再與淀粉、乳糖混合，最后與滑石粉、硬脂酸鎂混合。該技術(shù)方案采用超微粉碎技術(shù)，對粉碎設(shè)備要求較高，同時超微粉碎后主藥靜電吸附增強(qiáng)，內(nèi)容物流動性變差，無法滿足工業(yè)化實際生產(chǎn)需要。

申請?zhí)枮?01410349906.4的中國發(fā)明專利公開了一種鹽酸氟桂利嗪膠囊及其制備方法，該專利將主藥鹽酸氟桂利嗪加入到熔融狀態(tài)下的聚乙二醇中，再用均質(zhì)機(jī)分散均勻、凍干機(jī)凍干、粉碎機(jī)粉碎，然后加入淀粉和乳糖混合均勻，最后與滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻。該技術(shù)方案工序復(fù)雜，需要超微粉碎、均質(zhì)機(jī)分散和冷干粉碎等處理，對制劑設(shè)備要求高，不利于工藝化生產(chǎn)控制。

上述兩篇專利的制劑在15分鐘主藥溶出均為75％，30分鐘溶出為78％和89％，而原研制劑(即西比靈，規(guī)格5mg)經(jīng)實驗驗證發(fā)現(xiàn)15分鐘溶出高于85％，因此可確認(rèn)兩專利提供的鹽酸氟桂利嗪膠囊與原研制劑的體外溶出行為不相似。此外，兩篇專利均未明確與原研制劑是否體內(nèi)生物等效。

申請?zhí)枮?01410717654.6的中國發(fā)明專利公開了一種鹽酸氟桂利嗪膠囊及其制備方法，該專利采用N,N-二甲基甲酰對主藥鹽酸氟桂利嗪進(jìn)行重結(jié)晶，獲得具有特征X-射線衍射峰的結(jié)晶，再用63％乙醇濕法制粒后制備膠囊。該技術(shù)方案采用特定溶劑對主藥進(jìn)行重結(jié)晶處理，對主藥控制要求較高，同時專利中并未進(jìn)行溶出曲線考察和生物等效性研究，所以產(chǎn)品的體外溶出曲線和體內(nèi)行為是否與原研制劑一致尚不明確。

根據(jù)國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》及國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于落實〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見〉的公告》，國內(nèi)仿制藥必須按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行仿制藥質(zhì)量和療效的一致性評價，即進(jìn)行體外溶出曲線和體內(nèi)生物等效性評價，以提高國內(nèi)仿制藥產(chǎn)品的質(zhì)量水平。

鹽酸氟桂利嗪膠囊的原研制劑(西安楊森制藥有限公司，規(guī)格5mg)在高溫環(huán)境下溶出曲線呈現(xiàn)下降趨勢，容易引起藥物體內(nèi)行為的差異，對臨床用藥的有效性和安全性存在一定的風(fēng)險。

目前公開的專利、期刊等文獻(xiàn)所涉及的鹽酸氟桂利嗪膠囊現(xiàn)有技術(shù)，都是采用超微粉碎、聚乙二醇熔融分散或者重結(jié)晶等技術(shù)手段對主藥進(jìn)行處理這一思路，來改善藥物的溶出度、提高生物利用度。這些技術(shù)方案所獲得的產(chǎn)品雖有改進(jìn)但并未實現(xiàn)或未明確與原研制劑體外溶出曲線的相似性和體內(nèi)生物等效性，不符合仿制藥一致性評價的要求。

綜上所述，如何提供一種與原研制劑體外溶出曲線相似、體內(nèi)生物等效的產(chǎn)品，是目前國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)都尚未攻克的技術(shù)難題。

(三)發(fā)明內(nèi)容