[發(fā)明專(zhuān)利]吡咯類(lèi)BET抑制劑及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010095797.3
• 申請(qǐng)日: 2020-02-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113264930B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳亞?wèn)|;陸濤;孔博;洪謙謙;朱照宏;唐偉方
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;C07D473/32;C07D487/04;C07D403/04;A61K31/496;A61K31/52;A61K31/4985;A61K31/5377;A61K31/4184;A61P19/02;A61P19/06;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 殷星

本發(fā)明公開(kāi)了吡咯類(lèi)BET抑制劑及其制備方法與應(yīng)用。該化合物為如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體中的一種或多種混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。此類(lèi)化合物或其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以乙酰乙酸乙酯衍生物和氨基芳基乙酮為起始原料，經(jīng)過(guò)連續(xù)反應(yīng)獲得通式(I)化合物，其制備方法較為簡(jiǎn)便，原料易得，并且具有較好該制備方法具有較好的適用性，以此衍生物為活性成分的藥物可有效地預(yù)防和/或治療與BET蛋白有關(guān)疾病的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吡咯類(lèi)BET抑制劑及其制備方法與應(yīng)用，特別是作為BET蛋白抑制劑的用途。

背景技術(shù)

近年來(lái)，腫瘤成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要原因之一。腫瘤普遍具有總體治愈率低且復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，因此預(yù)防、治療以及抑制腫瘤復(fù)發(fā)具有重要的科研價(jià)值，實(shí)現(xiàn)腫瘤的預(yù)防和治愈具有相當(dāng)?shù)木o迫性和挑戰(zhàn)性。

Bromodomains(BRDs)是能夠特異性識(shí)別組蛋白中乙酰化賴(lài)氨酸殘基的保守蛋白結(jié)構(gòu)域。BRDs存在于不同的蛋白質(zhì)中，對(duì)染色質(zhì)組裝和基因轉(zhuǎn)錄起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。BRDs小分子抑制劑能夠干擾BRDs結(jié)構(gòu)域與乙酰化賴(lài)氨酸的特異性結(jié)合，從而阻斷或部分阻斷乙酰化賴(lài)氨酸在基因轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)方面的作用。BRDs已被證明是高度可適配的靶點(diǎn)，而作用于BRDs的小分子抑制劑在疾病治療中也有著廣闊的應(yīng)用前景，這進(jìn)一步增進(jìn)了科研工作者對(duì)BRDs蛋白及相關(guān)疾病的認(rèn)知。

近年來(lái)，BRDs已成為流行的藥物靶標(biāo)，人類(lèi)BRDs家族成員的生物學(xué)功能和疾病適應(yīng)癥也得到了詳盡的闡述。BRDs蛋白與疾病的關(guān)聯(lián)促進(jìn)了以藥物發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)的BRDs抑制劑的開(kāi)發(fā)。這些小分子抑制劑主要有兩方面的應(yīng)用：首先，這些分子可以作為化學(xué)探針，探索BRDs蛋白在染色質(zhì)信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄激活和沉默過(guò)程的生物學(xué)功能；其次，這些分子具有治療各種人類(lèi)疾病的潛力。BRDs小分子抑制劑的轉(zhuǎn)化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人員正致力于開(kāi)發(fā)高效和高選擇性的BET抑制劑。新的BET抑制劑的出現(xiàn)將推進(jìn)對(duì)疾病背景下轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)知識(shí)的了解，并可能作為新的表觀遺傳學(xué)治療藥物來(lái)治療許多臨床疾病，如癌癥、炎癥性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。

當(dāng)前這里小分子抑制劑結(jié)構(gòu)類(lèi)型較少，進(jìn)入臨床研究化合物主要是以三氮唑類(lèi)、喹啉酮和吡啶酮并吡咯類(lèi)三類(lèi)為主。以上幾類(lèi)抑制劑在結(jié)構(gòu)較為單一，同時(shí)化合物PK性質(zhì)和體外性質(zhì)并不非常理想。

發(fā)明內(nèi)容

通過(guò)研究BET蛋白的晶體結(jié)構(gòu)模型以及總結(jié)BET的構(gòu)效關(guān)系，本發(fā)明提供了一種吡咯類(lèi)BET抑制劑及其制備方法與應(yīng)用，該類(lèi)衍生物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，具有良好的BET蛋白抑制活性，應(yīng)用前景廣。

為解決現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

通式(I)的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體中一種或多種混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：R¹為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；