[發明專利]一種一鍋法合成鹽酸普拉克索關鍵中間體的方法

有效

• 申請號: 202010095486.7
• 申請日: 2020-02-17
• 公開（公告）號: CN111187232B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 殷超;商俊兵;劉志華;吳點;顧克利
• 申請（專利權）人: 潤都制藥（武漢）研究院有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種一鍋法合成鹽酸普拉克索關鍵中間體的方法，現有方法需先將（S）?2，6?二氨基?4,5,6,7?四氫苯并噻唑酒石酸鹽游離、出料后，再將游離堿與丙酸酐進行酰胺化反應得到（S）?2?氨基?6?丙酰胺基?4,5,6,7?四氫苯并噻唑。而且游離堿有較大的水溶性，游離步驟會導致10%以上的損失，酰胺化步驟以四氫呋喃做溶劑，三乙胺做縛酸劑，污染大、成本高、后處理繁瑣。基于上述問題，本發明采用在較低溫度條件下，用水和乙酸乙酯做溶劑，無機堿作為縛酸劑，在同一體系中一步即完成了游離和酰胺化過程，操作簡單、收率高、成本低。

技術領域

本發明涉及醫藥制備領域，具體涉及一種一鍋法合成鹽酸普拉克索關鍵中間體的制備方法。

背景技術

普拉克索（pramipexole）是由德國勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）公司研發，鹽酸普拉克索速釋片（pramipexole?dihydrochloride?immediate?release?tablets）于1997年首先在美國上市；2007年，鹽酸普拉克索片（森福羅）在中國上市。基于多項ClassⅠ證據，2013年歐洲EFNS指南對普拉克索控制運動癥狀和預防運動并發癥的療效均給予A級推薦。

普拉克索是一種非麥角類多巴胺受體激動劑，高選擇性作用于D2和D3受體，對D3受體的親和力明顯高于D2受體。通過選擇性地興奮紋狀體突觸后膜D2、D3受體，改善帕金森病患者的運動癥狀；普拉克索對多巴胺D1和D5受體、α-腎上腺素能受體、β-腎上腺素能受體、乙酰膽堿受體和5-羥色胺受體均無作用。普拉克索對D3受體具有高親和力，通過激動D3受體可直接改善帕金森病抑郁，抗帕金森病抑郁的療效80%歸因于直接的抗抑郁作用，20%歸因于改善運動癥狀帶來的間接作用，2011年國際運動障礙學會（MDS）的循證醫學推薦指出，普拉克索是唯一有效改善帕金森病抑郁的抗帕金森病藥物。

鹽酸普拉克索獲得歐洲神經病學會聯盟和國際運動障礙學會最高級別推薦的抗帕金森病藥物，且是獲得國際運動障礙學會、歐洲神經病學會以及國際運動障礙學會歐洲分會指南推薦改善帕金森抑郁的抗帕金森病藥物。

其中S構型的2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（式III）是原料藥前一步的中間體，作為關鍵中間體，其質量和收率對原料藥的質量和成本有著至關重要的影響。

現階段，鹽酸普拉克索關鍵中間體（S）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的合成路線如下：

現有技術條件下的已經公開報道的鹽酸普拉克索合成方法有文獻J.Med.Chem.1987，30，494-498，該制備方法中制備中間體式III的步驟為：先將（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑酒石酸鹽轉化成鹽酸鹽，再用氫氧化鉀游離，過濾、烘干得到游離堿，收率為88%，再將游離堿在四氫呋喃做溶劑、三乙胺做堿的條件下與丙酸酐反應生成式III，后處理加氨水終止反應，碳酸鉀調pH以后乙酸乙酯萃取，丙酮精制，收率90%，最終摩爾收率為79.2%。

合成鹽酸普拉克索的工藝改進文獻中制備式III是先將（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑混旋體加酒石酸成鹽，重結晶拆分，然后再加堿游離，再進行酰胺化得到產物式III，經拆分、游離、酰化三步的最終摩爾收率是20.5%；專利CN201310606393.6中先用氫氧化鈉游離，再進行酰胺化，最終收率為23.04%。