[發(fā)明專利]葉酸修飾二碲鍵橋聯(lián)的聚乙二醇-聚(ε-己內(nèi)酯)嵌段共聚物及其制備方法和用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010093618.2
• 申請(qǐng)日: 2020-02-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111253578A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于春水;孫春陽(yáng);龐澤堃;周佳妍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G81/00
• 分類號(hào): C08G81/00;A61K47/34;A61K9/51
• 代理公司: 天津耀達(dá)律師事務(wù)所 12223
• 代理人: 侯力

本發(fā)明涉及一種葉酸修飾二碲鍵橋聯(lián)的聚乙二醇?聚(ε?己內(nèi)酯)嵌段共聚物及其制備方法和用途。所述嵌段共聚物可作為納米遞送系統(tǒng)在體內(nèi)水平輸送小分子疏水化療藥物。所述橋聯(lián)嵌段聚合物可主動(dòng)靶向腫瘤組織，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取；且在腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽刺激下發(fā)生特異性降解，從而改變納米顆粒結(jié)構(gòu)，提高胞內(nèi)藥物釋放速度，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域，特別涉及靶向橋聯(lián)修飾的聚乙二醇-聚(ε-己內(nèi)酯)嵌段共聚物的藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

納米藥物遞送系統(tǒng)具有獨(dú)特的尺寸，可以提高藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，避免藥物在血液中被快速清除；此外，納米藥物遞送系統(tǒng)可以借助腫瘤血管的增強(qiáng)通透性和滯留效應(yīng)(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR effect)改變藥物的體內(nèi)分布、被動(dòng)地增強(qiáng)藥物病灶富集、降低給藥劑量和毒副作用。由于在腫瘤治療中體現(xiàn)出的巨大潛力，納米藥物遞送系統(tǒng)長(zhǎng)期以來(lái)一直是研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，尤其是以兩親性嵌段聚合物為基礎(chǔ)的藥物輔料及其制劑，部分已經(jīng)被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床取得了巨大經(jīng)濟(jì)效益。這些兩親性嵌段聚合物往往擁有較好的生物可降解性和體內(nèi)相容性，以聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乙醇酸和聚乙二醇-聚己內(nèi)酯為主。

隨著基礎(chǔ)領(lǐng)域的深入研究，納米藥物遞送系統(tǒng)在靜脈給藥后的命運(yùn)被逐漸揭示，在歷經(jīng)血液循環(huán)、腫瘤富集等環(huán)節(jié)后，腫瘤細(xì)胞攝取和細(xì)胞內(nèi)藥物釋放是載體在體內(nèi)完成的最后工作。只有將藥物分子輸送至腫瘤細(xì)胞后，再將其以原藥形式釋放到細(xì)胞核等作用區(qū)域，才能最終進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷。然而，傳統(tǒng)的納米藥物遞送系統(tǒng)并未很好地解決這兩個(gè)問(wèn)題。在設(shè)計(jì)之初，傳統(tǒng)納米藥物希望具有“血液隱匿性”和“血液穩(wěn)定性”，降低血液中的清除和不必要的藥物釋放；但這樣的設(shè)計(jì)使得其進(jìn)入腫瘤組織后，同樣不被腫瘤細(xì)胞攝取且難于在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放藥物。因此，藥物釋放瓶頸制約著納米藥物遞送系統(tǒng)的性能，也限制了兩親性聚合物作為納米藥物遞送系統(tǒng)的藥物輸送性能，制約其轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

靶向遞送系統(tǒng)是近年來(lái)藥物遞送系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。由于腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞相比，其表面往往會(huì)高表達(dá)獨(dú)特的受體蛋白，如葉酸受體、Her2受體等，設(shè)計(jì)針對(duì)受體蛋白靶向的遞送系統(tǒng)，提高其識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，有助于改善腫瘤細(xì)胞對(duì)遞送系統(tǒng)的攝取行為。例如，葉酸可靶向腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體，以其為基礎(chǔ)發(fā)展了一系列的納米藥物，可將不同結(jié)構(gòu)的化療藥物進(jìn)行靶向遞送，提高胞內(nèi)藥物濃度。前列腺特異性膜抗原(PSMA)在大多數(shù)前列腺癌病灶中高表達(dá)，不僅可用于前列腺癌診斷，更可設(shè)計(jì)納米藥物遞送系統(tǒng)，表面修飾PSMA適配體的納米遞送系統(tǒng)BIND-014，已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。現(xiàn)有結(jié)果表明，BIND-014治療未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者有效且耐受性良好。

由于腫瘤細(xì)胞代謝生長(zhǎng)旺盛，細(xì)胞內(nèi)存在明顯而復(fù)雜的微環(huán)境，基于這些特殊的理化條件，研究人員設(shè)計(jì)了“橋聯(lián)”的兩親性嵌段聚合物，這類高分子在親水疏水組分之間設(shè)計(jì)了響應(yīng)性化學(xué)鍵，典型的如二硫鍵、雙硒鍵或腙鍵等。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，響應(yīng)性化學(xué)鍵會(huì)被特殊的微環(huán)境(如弱酸性環(huán)境、氧化還原條件)破壞降解，使親疏水組分解離。隨后，納米遞送系統(tǒng)的物理結(jié)構(gòu)被改變，從而促進(jìn)內(nèi)核藥物釋放。例如，鐘志遠(yuǎn)教授研究組利用高分子囊泡中的酸敏感縮醛鍵降解，使聚合物親水性增強(qiáng)，導(dǎo)致囊泡解體迅速釋放藥物，提高了蛋白或小分子藥物的給藥效率。陳學(xué)思研究員課題組制備了聚乙二醇鍵合藥膠束，橋聯(lián)酰胺鍵可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境(pH～5.5)下降解并迅速釋放阿霉素原藥，對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的殺傷顯著改善。這些研究證明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在的獨(dú)特微環(huán)境，可調(diào)控基于“橋聯(lián)”聚合物組裝的納米遞送系統(tǒng)的性能，改善藥物釋放瓶頸。

實(shí)體瘤細(xì)胞內(nèi)部存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象，為了保持氧化還原動(dòng)態(tài)平衡，也會(huì)高表達(dá)還原型谷胱甘肽。研究結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽濃度約為10mM。然而，常見(jiàn)的氧化還原響應(yīng)橋聯(lián)化學(xué)鍵，如二硫鍵、二硒鍵，對(duì)這一濃度GSH的響應(yīng)性不足，使得納米遞送系統(tǒng)的響應(yīng)性不高。在元素周期表中，同主族元素的化學(xué)性質(zhì)存在部分相似性，研究表明，二碲鍵的鍵能僅為149kJ/mol，遠(yuǎn)低于二硫鍵(240kJ/mol)和二硒鍵(192kJ/mol)，更易與谷胱甘肽發(fā)生反應(yīng)。